天然产物
让生命绽放色彩

Nature:精准药物开发面临哪些真实的困境?

《自然》(Nature)杂志英文版日前发表文章称,要想把靶向疗法用于更多患者,需要将基因组数据与临床数据相整合,让这些信息能够被广泛接入。

10个月前,来自新泽西的一位76岁尿道癌晚期患者的医生们决定为她尝试一种非传统疗法。几周前,他们把这位患者的肿瘤样本发给威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)精准药物(Precision Medicine)研究所。基因测序数据显示,她拥有比正常人更多的HER2基因副本。

经过多年的手术、化学疗法和放射疗法治疗失败后,医生们决定在治疗方案中加入赫赛汀(Herceptin,注射用曲妥珠单抗)。赫赛汀通常用于治疗转移性乳腺癌,但它是针对HER2变异来解决问题。服药后,这位患者的病情显著改善。

基因测序技术极大地提高了发现导致肿瘤恶化的基因变异的可能性,但同时,由此而产生的海量基因数据又很少被利用,因为它们并未与临床数据相整合,如家族病史。此外,当前的基因组数据通常以文档形式存在,不容易被搜索、共享,而且许多医生都读不懂。

用于癌症治疗的精准药物要想达到美国总统奥巴马(Barack Obama)和其他人所预期的成功水平,这些基因测序数据必须实时地与患者相连接。我们需要将基因组数据和临床数据相整合,以易于搜索的形式提供给医疗和研究人员。”中央数据银行”的原型正展示出其极大潜力,但这需要进行持续地投资。

复杂的记录

临床医生已经习惯于评估来自于常规化验结果中的20-50项健康指标,如血糖水平等。这些数据很容易被整合到患者的电子健康记录中,但基因组数据远比这复杂得多。

为便于了解基因组数据的规模,我们以始于2005年的对致癌突变进行分类的美国”癌症基因组阿特拉斯”(The Cancer Genome Atlas)项目为例,将2.5PB(1PB等于1000TB)的数据从一台计算机服务器转移到另一台需要25天的时间。

极其复杂的基因组数据报告很少以电子形式存在,也很少与患者的基本信息相关联。国际癌症基因组协会(ICGC)对近14000位患者的肿瘤样本进行了全基因 组检测,发现了近在全基因组范围内的约1300万基因变异。但除了基因变异,还有其他大量因素影响着一位患者是否适合接受某种治疗方案。但遗憾的是,在ICGC项目中,或许多其他类似项目,只拥有极少量的临床数据,如肿瘤的类型和尺寸等。

2013年,威尔康奈尔医学院和特伦托大学(University of Trento)综合生物学中心的计算生物学家们启动了一个试验项目,研究将基因组数据与临床数据实时连接的可行性。到目前为止,我们已经为250位患者创建了易于阅读的报告。

每份报告都带有一个条形码,允许患者根据需求去除个人身份信息或重新添加个人身份信息,这些数据能轻松整合到威尔康奈尔医学中心的电子健康记录系统中。数据包括临床数据(家族病史和药物使用等),和基因变异信息等。我们发现,90%多的患者带有一种基因变异,能够对一种已知药物做出响应,只有不到10%的患者适合参与临床试验。

要拓展其实用性,这些数据需要在行业机构内共享。以当前调查抗癌药物Neratinib的有效性和安全性(针对HER2或EGFR3基因变异所导致的肿瘤恶化患者)为例,除了肺癌患者,这些基因变异的频率在1%~6%之间,这意味着要获得II期临床实验所需要的患者数量,就需要从多个医学中心征募。在各机构之间共享数据能够极大地解决类似的临床征募问题。而当前,要解决该问题主要通过口口相传,这是个缓慢的过程。

但是,要实现这种数据共享水平也不是一件容易的事情。在美国,许多电子健康记录系统并不兼容,在各机构之间转移患者记录是一件相当困难的事情。

数据数字化

目前,已经有一些努力试图来解决该问题,创建数字医疗数据标准。以非营利性机构纽约市临床数据研究网络(NYC-CDRN)为例,该机构将22家业内机构聚集在一起,共同书写和管理临床数据。

16个月后,NYC-CDRN已创建了600多万份文档,包含数十万个数据点,从简单的血钙水平到磁共振成像扫描结果。其最终目标是在数据库中整合基因数据。对于私有医疗保险体系的国家,这种中心化、用于共享、可搜索的患者数据库尤为重要。

通过精准药物治疗癌症的前景已经很明朗。例如,针对BRAF(V600E)突变(存在于60%的黑色素肿瘤患者)和IDH1或IDH2突变(存在于80%的脑瘤患者)的靶向药物已经被批准,或正在进行5期或6期临床试验,虽然像大多数靶向治疗一样,抗药性仍是一个很大的问题。在法国多个研究机构进行的一项大 规模的精准药物临床试验中,在所征募的708位患者中,已经有141位患者与靶向治疗相匹配。

资金问题

与此同时,这种”精准”疗法也引发了一些问题。关于患者的更多信息被包含在中央数据库中(这一点对精准药物的长期成功至关重要),但要确保这些信息的”匿名化”是件困难的事情。对于自己的健康数据,患者拥有哪些权利呢?这些数据能在国际上共享吗?由谁来管理和维护该中央数据库呢?由谁来支付相关费用呢?

NYC-CDRN项目已经花费了700万美元,由于所收集的信息越来越多,每年的成本还将继续增长。当前针对癌症患者的靶向治疗每年的成本一般超过10万美元,而大部分患者的生命只被延长几个月时间。如果这样(仅延长患者几个月的寿命),还有必要在继续研究准药物吗?是不是应该规定,至少能延长患者寿命一年的药物研究才能得到支持?

让事情变得更复杂的是,许多药物的真正价值只有在被FDA批准后才能体现出来。以Herceptin药物为例,最初被FDA批准时,它只能延长转移性乳腺癌患者寿命几个月时间。但经过长期的使用后发现,它能提高乳腺癌早期患者长期生存的机会。

如今,已经有一些机构开始对精准药物的研发做出指导。在英国,国家健康与护理优化研究院(NICE)对不同类型的乳腺癌基因测试数据的有效性进行了评估。 2013年,NICE推荐了Oncotype DX研究项目用于临床,而其他三个项目(MammaPrint、IHC4和Mammostrat)被建议仅用于研究目的,因为还没有足够的证据表明其有效性。

精准医疗有许多理由让我们期待,但真正要把它从基因数据层面变成针对癌症的靶向疗法,还需要我们做出许多艰难的决定,付出艰辛的努力和昂贵的成本,来创建一个共享、可搜索的数据库。

预测:2017年医药领域中15个“重磅炸弹”

今年,全球的生物制药公司都极其关注即将出现的重磅炸弹。在经历了去年数量极少的“新药批文”后,各个公司都迫切的需要它们。

每年,EP Vantage 会进行前20的小分子和生物制剂统计分析,根据预估5年内市场销售潜力进行排名。此次Evaluate’s top 20排名中有15个药物可能会成为重磅炸弹。
阿斯利康的PD-L1检查点抑制剂durvalumab上榜,该药物可能稳固这个制药巨头行业地位。多元化的强生公司有三个药物在此名单上。礼来通过baricitinib占据一席之地,希望它可以开发成新的重磅药物。赛诺菲和Regeneron成果主要在于dupilumab。罗氏在去年年底短暂的落后后,又通过一个潜在的百万级重磅药物返场。

在榜单后部,葛兰素史克通过sirukumab上榜。当然,Shingrix也很有可能达到重磅炸弹的地位,是GSK最具希望的疫苗部分。但该公司平平无奇的后期管线一直令分析师感到失望。

一些生物技术公司也有所表现。Tesaro通过Niraparib排名最佳(抗衡阿斯利康)。Kite制药通过先驱性CAR-T药物得以入围。双方都正寻求在商业化方面做出重大改变。

以下是今年即将推出的15个新药的简介,可以合理预期他们将在2022年达到重磅炸弹的地位。但需要注意的是,销售峰值预估始终令人失望。出售方分析师往往忽视了支付方需要应对高昂药价的难度。而现在,没有人真正知道特朗普政府的想法是什么,以及他们将如何按其承诺削减药品价格。

1.Dupilumab — 46亿美金

赛诺菲和Regeneron团队的一个重磅药物,用于中重度过敏性皮肤炎。这是第一个抑制关键细胞因子IL-4和IL-13的信号通路的单克隆抗体。由于竞争对手的忽视,使得这两大玩家有巨大的发挥空间。获批几率:高。

2.Ocrelizumab — 40亿美金

罗氏的Ocrevus本应是属于2016年榜单上的重磅药物,但由于生产问题,将此药物的批准延迟到了2017年。获批几率:高。

3.Durvalumab — 23亿美金

就其本身而言,阿斯利康的PD-L1检查点抑制剂durvalumab将很难有AZ亟需的巨大发展前景。正因如此,AZ转而将其和tremelimumab联合用于肺癌一线治疗。该药物一旦批准,阿斯利康公司的销售团队将极尽所能进行推广。随着收入的逐渐下滑,CEO Pascal Soriot 正背负巨石前行。失败不是一个选项,而是一种威胁——即使该药物根本达不到一些很大的期望。

4.Semaglutide — 20亿美金

诺和诺德的关键III期数据表明,他们GLP-1类似物可显著减少心血管事件发生的风险。但是,即使存在高批准预期和强有力的地位,也不意味着市场规模的扩大。诺和诺德及其竞争对手正努力保持对糖尿病市场的控制,但是诺和诺德正在失去控制能力。像这样的新实体是他们未来的关键。

5.Niraparib — 18亿美金

Tesaro对其PARP抑制剂Niraparib有很大的规划。 在FDA快速审评下,继阿斯利康lynparza之后,该生物技术公司一直渴望进入市场。然而如果得到监管机构的加速审批,Lynparza能很快会获得很好的利润。其他的针对在不同的患者人群的PARP抑制剂正寻求批准以扩大适应症。Clovis已经推出了rucaparib,接下来期待辉瑞的talazoparib。

6.Baricitinib — 18亿美金

礼来打算上市这款风湿性关节炎的药物Olumiant,它已经广泛开展临床试验以收集证据证明它是有效的。目前为止,礼来公司表现不错,Baricitinib疗效显著优于Humira。预计不会受到来自监管机构的阻力。但是礼来公司往往倾向于有竞争性的领域,需要准备好战斗以瓜分市场份额。

7.Ribociclib — 15亿美金

该药物已经在监管机构进入了最后阶段,诺华发布了积极的关键III期数据,与单独使用来曲唑相比,其CDK4/6抑制剂ribociclib(LEE011)联合来曲唑作为一线疗法,将患者的死亡或进展风降低了44%,该药物有望今年获批。

8.Spinraza — 14.6亿美金

最近,Biogen赢得脊髓性肌萎缩的药物获批,第一年治疗费用达750000美元令很多分析师惊讶。过去该药物可能没有获得太多的关注,但在药品价格的聚光灯下,生物科技公司很可能与“realdonaldtrump”交锋。当然,这还没有发生。

9.Apalutamide (ARN-509) — 14.5亿美金

这是一种你可能不记得的药物。强生公司为该药达成了一项10亿美元的经典交易,包括6亿5000万美元预付款。强生秘而不宣,但它计划尽快推动新一代抗雄激素药物治疗前列腺癌。四年后一个潜在的重磅炸弹正在他们手中。你是否认为其他公司在为没有做几十亿美元的赌注而后悔?

10.KTE-C19 — 14.1亿美金

Kite 只要可能会也可能不会成为第一家获批CAR-T药物的公司。诺华公司可能会击败他们,他们都希望在2017年初完成申请。还有一些反对者仍持怀疑态度,要求看到更多患者的3个月结果。但Evaluate给Kite重磅药物的评价是因为它们首先用T细胞作为肿瘤药物治疗。Kite正在快速前进。

11.Neratinib — 12.5亿美金

由于该药物与严重腹泻的显著联系,一些分析师对这种药物的前景深表怀疑,但Puma的团队一直在推动这个乳腺癌药物稳步前进。

12.Guselkumab — 12亿美金

强生积极公布了关于治疗银屑病的阳性数据。这种新药正努力冲击市场,虽然AbbVie已经发誓要在Humira的专利保护上战斗到底。然而,强生认为他们有授权于MorphoSys的更好的药物。

13.Eucrisa (crisaborole) — 11.5亿美金

辉瑞公司于2016年底获得了FDA对适应症湿疹的批准,并计划将其在2017年初推出。去年五月,辉瑞以52亿美金收购Anacor制药,并收购了非甾体类外用消炎药PDE4抑制剂。该药物可追溯到2015年年中的1500多名患者参加的研究,在可接受的安全剂量内效果优于安慰剂。不过,一旦dupilumab进入市场,辉瑞将面对一些重量级的对手。

14.Sirukumab — 11.3亿美金

强生已经将 sirukumab作为市场营销战略中一个主要的新产品。然而与此同时,在关于sirukumab的交易中,葛兰素史克在美国和西半球获得了销售权,而强生则拥有欧洲和世界其他地区的销售权。一些分析师想要通过其与Humira的竞争数据来了解这种药物在市场上所占份额。

15.SD-809(deutetrabenazine) – 10亿美金

梯瓦制药排在名单最后。 FDA曾拒绝SD-809用于亨廷顿氏舞蹈症。但它被重新提交后,则得到了有关于迟发性运动障碍的阳性数据。一年半前Teva花费35亿美元收购了Auspex公司,并改进治疗亨廷顿氏舞蹈症的药物。现在研究表明,这种药物显然是成功的,但仍然有一些重要的问题有待解决。它可能会与Neurocrine形成正面竞争。

参考资料:The top 15 would-be blockbusters in the pipeline prepping for a 2017 launch

Vitamin D study shows benefit against colds and flu

 

Perhaps we should change the name of the so-called “cold and flu season” to the “vitamin D-deficiency season.”

A new meta-analysis of 25 randomized, controlled human studies comprising a total of 10,933 subjects from 14 countries, infants to age 95 years old, found daily or weekly vitamin D supplements reduced the risk of experiencing at least one acute respiratory tract infection—the medical term for colds, flus, ear infections and pneumonia. No benefit was seen in those who received infrequent, massive doses—some physicians give elderly patients injections of 200,000 IU vitamin D every six months to help with bone-health issues like osteoporosis.

The study, published in the prestigious BMJ, the leading medical journal in Britain, found the most profound effects were in those people with the lowest vitamin D levels to begin with, below the blood level of 10 ng/ml.

The risk of such infections were reduced by 42 percent in those

with vitamin D levels below 10 ng/ml, and by 70 percent if supplementation was on a daily or weekly basis.

And even for those with vitamin D levels above 10 ng/ml, the risk reduction was 25 percent—but only when supplementation happened daily or weekly, not with the “bolus” dose of at least 30,000 IU at a time.

The U.S. Institutes of Medicine’s recommendations are that the cut-off for a vitamin D deficiency is 20 ng/ml. Naturopathic physicians, vitamin D researchers and the Vitamin D Council say a minimum of 40 ng/ml is more like it. The primary reason the IOM’s levels are that low is the government agency was assessing vitamin D only for bone health, whereas the sunshine vitamin is known to be beneficial for a range of health benefits, from immune function to incidence of various kinds of cancer.

“Our study reports a major new indication for vitamin D supplementation: the prevention of acute respiratory tract infection,” wrote the team of 23 researchers who were based around the world, from London to New York, Sweden to New Zealand. “We also show that people who are very deficient in vitamin D and those receiving daily or weekly supplementation without additional bolus doses experienced particular benefit. Our results add to the body of evidence supporting the introduction of public health measures such as food fortification to improve vitamin D status, particularly in settings where profound vitamin D deficiency is common.”

If you live above the 37th parallel—basically anywhere north of Los Angeles—the body can’t get much vitamin D from the sun between November to March. Normally, just 15 minutes of sun at mid-day in the summer is sufficient for light-skinned people.

According to the Vitamin D Council, people starting with vitamin D levels below 10 ng/ml need to supplement with 3,600 IU/day vitamin D to get their levels up to 40 ng/ml. If your level is already above 20 ng/ml, take 2,000 IU/day vitamin D to reach 40 ng/ml.

著名化学家徐光宪院士——新科研创新 16 条

国家最高科技奖得主、著名化学家徐光宪院士多年探索科研如何创新,并通过讲座等形式传递给学生后辈

徐光宪

知识创新都有前因后果,来龙去脉。故而勤奋学习,建立知识框架,积累深厚基础;加上追根到底,万事逼问为什么的好奇心,就是创新的源泉。前者是学,后者是问。学而不问则殆,问而不学则茫。学而问,问而思,思而行,行而果,这就是创新。

如果你梦想要做一个科学家,那么勤奋学习就是实现你的梦想之“舟”。但舟有快如宇航飞机,慢如蜗牛。所以勤奋必须是高效率的勤奋,不要去做“磨擦生热”的“无用功”,更不要做“负功”。

在科学研究中常常会遇到“山穷水尽疑无路”时,粗心大意的人很容易放过这种机遇。只有具有敏锐眼光和扎实基础的科学家才能抓住它,取得重大的突破。

实际的学科基础是金字塔,有比较广的知识,但是又要有塔尖,有高度,也就是你的专业知识高度。但是一条竹竿是站不直的,所以你除了“高”,还要有一些“宽”。

多年以来,我一直在实践中探索科研如何创新的方法,总结了16条。我可以告诉大家,我的天赋很平常,但“天道酬勤”,只要依靠勤奋,是可以取得科学成就的。大发明家爱迪生说:天才=98%的汗水+2%的灵感。而2%的灵感也可用勤奋来培养。各位同学只要勤奋努力,相信都能成为出色的科学家。

1 创新与知识积累:中药铺的抽屉和知识框架

创新必须先有知识积累,这是创新和继承的关系。我幼年时常生病,生了病去看中医,到中药铺去抓药,看到中药分类归档,放在上百个抽屉里。从那时起就模糊认识到要把学到的东西放在脑中的抽屉里,并把众多抽屉有序排列,才能记住。以后就慢慢形成要在自已的头脑里建立知识框架的概念。知识框架即知识文档树,建立知识文档树便于知识存贮检索、记忆、联系比较、分析归纳和创新。

2 创新链和创新树

科学研究是接力赛跑,起跑点要在科学研究的前沿,要把前人的有关知识接过来。研究生的导师很重要,他把接力赛跑的棒交给你,你就可以在科学研究的前沿起跑。牛顿说:“我是站在巨人的肩膀上,所以能看得远一些”。这是创新和继承的关系。

科学研究既然是接力赛跑,所以每一项科学创新都有前因后果。把这些前因后果串联起来,就构成一条“创新链”。创新链常有分支,于是构成“创新树”。建立创新树的方法,可以启发你的创新灵感,活跃你的创新思维,特别是在分枝点上,可以思考一下:还有什么新路可走?

3 分类研究法

“分类法”是一种重要的科学方法。科学(Science)原来的含义就是分科之学。例(1)动植物的宏观分类法——门,纲,目,类,科,亚科等。例(2)生物的微观分类法——基因分类法。例(3)萃取机理的分类。例(4)经济模式的分类——自由资本主义经济(如美国),欧洲资本主义经济,中国特色社会主义市场经济等。

世界上的事物是非常复杂的巨系统,要探索这个巨系统,先要把它进行分类,才能找到其中的规律。现代科学发展的大趋势之一,是学科越分越细。例如1900年是500门学科,2000年是5000门。100年增加10倍。2100年可能到50000门,2050年到20000门,50年中创建15000门新学科,我们中国人至少创建3000门。你们要有创建3000门新学科的雄心壮志。

4 学科交叉法

学科交叉法就是在不同的学科之间,进行“比较”、“类比”和“移植”的研究方法,从而产生新的研究领域或新的学科。

“比较法”是具有悠久历史的传统方法,也是科学研究中的重要逻辑方法。在语言学的研究中有一分支,叫做“比较语言学”,就是用比较的方法来研究两种或多种语言的异同。在生物学中有“比较生物学”。学科交叉的无人区是创新的生长点。

在比较语言学中,可以互相取长补短,促进本门语言学的发展。例如英文的Crisis,中文是“危机”。危机有危险和机遇两层意思。处理得当可以把危险化为机遇,而Crisis只有危险的意思。中文有“做学问”一词,通常翻译为Learning,但后者只有学习的意思,没有问的含义。做学问要既学又问,学而不问则殆,问而不学则茫。

5 移花接木法

“移花可以接木,杂交可以创新”,这是科学创新的“移植法”。科学可按照它的研究对象由简单到复杂的程度分为上、中、下游。数学、物理学是上游,化学是中游,生物、医学、社会科学等是下游。上游科学研究的对象比较简单,但研究的深度很深。下游科学的研究对象比较复杂,除了用本门科学的方法以外,如果借用上游科学的理论和方法,往往可收事半功倍之效。所以“移上游科学之花,可以接下游科学之木”。

例(1)量子化学是把量子力学的理论和数学方法移植到化学中来,因而产生的交叉学科。美国理论物理学家科恩和英国数学家波普尔,把量子力学的理论和计算数学的方法移到化学中来,解决了量子化学中的计算难题,因而获得1998年诺贝尔化学奖。

例(2)把数学方法移植到经济学中来,可以实现经济学的突破。1994年的诺贝尔经济奖授予纳什,他把数学中概率论之花,移到经济学中来,提出预测宏观经济发展趋势的“博弈论”。

例(3)移花接木创新法的另一例子是仿生学。例如第一架飞机就是模仿蜻蜓制造出来的。流线型的喷气飞机和高速火车的造型是模仿鱼类的,特别是海豚的皮肤表面有一种可吸收能量的弹性结构,借以消除流体的阻力,使湍流变为平流。

例(4)生物学与化学的交叉产生生物化学、分子生物学、生物物理学、结构生物学等。现在后基因组时代已经到来,生物学与化学之间又有一个新的交叉学科——蛋白质组学已经形成。

6 四两拨千斤法

中国有句成语,叫做“四两拨千斤”,这就是“力的放大”。例如杠杆、齿轮、千斤顶等,在搬运东西和机械工程中被广泛使用。在科学研究中,我们要把一种已知的方法尽量推广拓展到未知的领域,这就是“创新”。

例(1)三极管的发明可以实现电流的放大,上世纪三十和四十年代,是电子管的鼎盛时期,它曾为无线电、雷达、电子计算机和V型导弹的发明作出了贡献。1948年发明了晶体管,同样可以放大电流,但体积、重量、耗电量均比电子管减少100-1000倍。1959年又发明集成电路,从而产生了微电子学和微电子工业,导致20世纪的信息革命。

例(2)激光器的发明。电流的放大产生了如此重大的影响,于是人们联想到光是不是也能放大呢?1954年汤斯首先实现了微波的受激辐射放大。1960年从事红宝石微波量子放大器研究的年轻人梅曼成功地研制出第一台红宝石激光器,实现了光波的受激辐射放大。

例(3)化学合成的自动组装放大,例如用 K.Ziegler 和 G.Natta 催化剂,可使单体自动定向聚合为高分子。又如自组装化学,也是化学发展的方向之一。

例(4)生命的放大——从卵细胞到生命的发育成长,发展成为现代的克隆技术。

 

7 逆向思维法

在飞机的设计中,要试验飞机的外型和材料在高速飞行中与空气阻力的关系。这种试验很难在空中飞行时进行。于是创造出“风筒”来模拟飞行。这是一种“反其道而行之”的逆向思维方法,即把飞机固定,让高速空气流向飞机,其效果是一样的。这就是在空气动力学和航空技术研究中常用的“风洞”实验室方法。又如在轮船的设计中,可以做一个缩小的模型,放在一个缩小的水槽中,用各种流速来试验船体的阻力。

8 柳暗花明法

在科学研究中常常会遇到“山穷水尽疑无路”时,粗心大意的人很容易放过这种机遇。只有具有敏锐眼光和扎实基础的科学家才能抓住它,取得重大的突破。

例(1)按照经典遗传学的观点,水稻是自花授粉,不能杂交的,“杂交水稻之父”袁隆平也相信这一点。上世纪60年代初,他在田间发现一株优势非常强的水稻,第二年他把它种下去,结果大失所望,跟上年选的植株完全不同,高的高,矮的矮,生长期长的长,短的短。就在失望之余,他突然产生了震撼:为什么遗传会有这样大的分离呢?只有杂种才会有分离,纯种不会有分离。他于是大胆提出假设:他选的这株是天然杂交稻,推翻了经典遗传学认为水稻不能杂交的结论。当然这只是大胆的初步假设,还有待做艰苦的研究工作,培养出人工杂交水稻来证实。为避免自花授粉,他选择雄性不育植株来受粉,取得了很大成功,使我国水稻由亩产300公斤提高到500公斤。

例(2)光的本质是什么?是波动还是微粒?这个问题争执了200多年,互有胜负,不得解决,在20世纪初到了“山穷水尽疑无路”的地步。这是因为人们的思想受形式逻辑的限制,形式逻辑回答问题,非此即彼,非彼即此。爱因斯坦跳出了形式逻辑的框框,认为问题的答案可以“亦此亦彼”,于是“柳暗花明又一村”,达到了完美的创新境界。这就是他在1905年提出的光子学说。

9 天上人间法

有些物质是天文学家在天上先发现,然后由化学家把天上之花,移植到地球人间的。

例(1)1868年天文学家在观察日全蚀时,从日珥的光谱中发现一种未

知原子的谱线,命名这一未知元素为“太阳元素(Helium)”。28年后,化学家才从地球大气中把He元素气体分离出来。

例(2)天文学家用射电天文望远镜研究分子的转动光谱,发现了几十种星际分子,有一类是直线形的HCiN分子。化学家Smally想象宇宙中有闪电C C C C;C,空气中有氮气和氢气,企图用激光或电弧作用于石墨,在地球上来制备这类化合物,却意外地得到C-60,并获得诺贝尔奖。但这类HCiN分子,至今在地球上尚未合成。

10 傻瓜提问法

创新的第一步是“提出问题”。年轻人好奇提问往往是创新的开端。好奇性是科学发展的重要动力之一,所以“好奇性”也是科学家应具备的素质之一。

例(1)三角形的内角之和一定要等于180度吗?

其实,三角形的内角之和等于180度是平面上的几何学,即欧几里德几何学。人们发现用平面几何学经行大地测量,在范围较大时有偏差。这是因为地球是球面的。在地球上距离较大的三点之间,作三条直线,组成一个三角形,它的三个内角之和大于180度。这就是球面几何学。反之,在凹面上的三角形的内角之和小于180度。由此建立了一门新的学科:非欧几何学。

例(2)空间的维数是不是一定要整数?例如说一维、二维或三维空间。可不可以有分数的维度?这个看似傻瓜的提问,终于发展成为一门新科学:分形理论。弯弯曲曲的海岸线的维数就在一维和二维之间。

11 大胆假设、小心求证法

胡适在考古学研究中提出“大胆假设,小心求证”的科学方法,我认为也可用于自然科学研究,而且是一个很重要的科学创新的方法。如果你不明白为什么,对老师、专家、权威都可提出质疑,敢于好高骛远大胆假设,善于实事求是,小心求证。对于你的假设预期,要认真安排实验来小心求证。实验的结果不外四种:

(1)证明了你的假设,于是进一步去寻求新的实验证明。证明越来越多,假设就能发展成为理论;

(2)部分否定了你的假设,于是你可以部分修改你的假设,使之更为完善;

(3)全部否定了你的假设,于是你可以根据新的实验结果,提出新的假设;

(4)得到完全意外的结果。例如从设计合成一个新化合物的失败,到发现一个新的结构类型。如果你的运气好,可能发现新现象或新效应,但必须有敏锐眼光才能抓住它。

所以这四种可能性,在科学上都有收获。尤其是第四种,可能有巨大收获。

12 意外机遇法

例(1)弗莱明发现青霉素。

例(2)X-射线的发现。

例(3)宇宙的微波背景辐射。

13 灵感培养法

国学大师王国维在《词话》中写到治学的三个境界:“独上高楼,望尽天涯路”,这是第一境界,是治学或研究的开始,要找到学科发展的前沿,作为你科研创新的起点。“衣带渐宽终不悔,众里寻她千百度”,这是第二境界,正是科学研究的紧张阶段,遇到困难,不知如何解决才好。“蓦然回首,伊人正在灯火阑珊处”,这是第三境界,正在山穷水尽的时候,忽然灵感到来,蓦然回首,伊人(这里指你希望得到的结果,或解决困难的方案和办法)出来了,却在忽明忽暗的灯火阑珊处。

从中可以得到三点启发:(1)开题的重要性;(2)勤奋是成功的关键,如果你梦想要做一个科学家,那么勤奋学习就是实现你的梦想之“舟”。但舟有快如宇航飞机,慢如蜗牛。所以勤奋必须是高效率的勤奋,不要去做“磨擦生热”的“无用功”,更不要做“负功”;3)创新除了勤奋外,还要有一定的“灵感”。当你在科研中已“进入角色”,“身心投入”后仍然遇到难题,百思不得其解,这时你可以忘掉它,轻松愉快地去做别的工作,或看电影,或散步,或听音乐,然后好好睡一觉。睡眠中大脑会把白天困扰你的问题进行知识的反刍、酝酿和陈化的慢波处理,早上一觉醒来,往往就忽有所悟。听说开库勒就是在早上一觉醒来时,悟到苯分子的六角形结构的。

14 虚拟实验法

现在常用的虚拟现实法也是“建立模型”的方法之一。提出一个理论模型,用计算机虚拟现实,得到希望得到的结果。这一方法现已广泛用于科学研究和高新技术,例如:

(1)虚拟大气温度、湿度、气流的未来变化,做出近期和中期的天气预报;

(2)建立模型,虚拟小浪底水库放水冲洗黄河的泥沙,提供最优化实际放水时间和流量等参数;

(3)虚拟原子弹爆炸过程,代替实际爆炸实验,为原子弹设计提供基础;

(4)北京大学在稀土分离研究中,以串级萃取理论为模型,用计算机模拟“摇漏斗”的实验,获得稀土工艺设计的“一步放大专家系统”,并在全国推广应用。

15 综合集成法

系统科学是从传统科学中提出带有共性的问题来研究,因而产生的科学。它是最广泛的交叉学科。如果把自然科学、技术科学、社会科学看作科学分类的经线,那么系统科学就是横跨自然科学、技术科学、社会科学的纬线,所以也可称为横断科学。它包括系统论、控制论、信息论、耗散结构理论、非线性科学、协同学、运筹学、混沌理论、分形理论、突变论、超循环论等。下面仅以控制论为例,说明它是怎么发展起来的。

控制论是把自动调节、通信工程、计算机技术,以及神经生理学和病理学等学科,以数学为纽带联系在一起而形成的新学科。它是1948年美国数学家维纳创立的,他在二次世界大战期间,接受了研制防空火力的控制系统的任务,尝试用机器来模拟人脑的功能。他把生命机体和机器作比较研究,总结出自动机应具备的一些特点。他的研究还表明,无论是自动机器,还是神经系统、生物系统,以至经济、社会系统,反馈都对系统稳定起着至关重要的作用。他总结了这些思想,在1948年出版了《控制论》一书,把控制论定义为“关于机器和生物的通讯和控制的科学”。钱学森1954年在美国出版的《工程控制论》一书,是这个学科的奠基性著作。同年艾什比发表《大脑设计》,建立了“生物控制论”。

16 接近于“无中生有”的原始大创新

量子力学和相对论是突破当时牛顿经典力学的理论和传统概念,提出全新思维和理论的创新。但即使这样重大的原始创新,也不是完全“无中生有”,而是有迹可寻的。

以量子力学为例,实现这一类创新的第一步是“提出科学问题”。正确敏锐地提出科学问题,本身就是重大的创新。

第二步是要有敏锐的直觉和灵感,提出一些前所未有的新概念,并重新审视旧理论中的概念。

第三步是要建立新理论的基本方程。既然微观粒子与光子一样具有波粒二象性,它们的基本运动方程也应相似。薛定鄂把光的Maxwell电磁波方程与德布罗意关系式结合起来,得到量子力学的基本方程,即著名的薛定鄂方程。

第四步是要有深厚的数学基础,从基本方程推导出可以由实验来检验的结果。

第五步,一个新理论的基本方程建立以后,还要回过头来看看这个理论体系是建筑在哪些基本假设的基础之上的。基本假设的要求是:物理概念要明确,表述要简洁,它的实验基础要巩固,条数要愈少愈好。这样才能建立简洁优美的理论体系。

女性在科研圈:为什么一些学科女教授尤其少?

过去20年来,女性在科学领域的发展状况受到了不少关注。她们在学术圈是否存在也看不见的“天花板”?学术圈的性别歧视究竟有多严重,女性在科学领域又是否被严重低估?

不论人们是否认同男女在科学领域应遵循同一套游戏规则,有一点是被常识和研究共同证实的:无论在大学专业、研究生项目,还是学术职业中,女性在对数学能力有着高要求的科学领域(GEEMP),如地理科学、工程学、经济学、数学与计算机科学、物理学等领域中占据着相对较弱的比例。而在非数学高要求的科学领域(LPS),如生命科学、心理学、社会科学,女性则常占据更高比例。

GEEMP还是LPS,这是个问题

为了弄清楚男性和女性在数学相关科学领域中表现差异的原因,来自康奈尔大学的心理学家赛斯(Stephen J. Ceci)和肯萨斯大学的经济学家金泽(Donna K. Ginther)等人分析了不同科学领域中的男性和女性的发展轨迹,从心理学和经济学综合视角解析了学术圈性别差异的表现和来源。研究结果发表在《公共利益心理科学》(Psychological Science in the Public Interest)上。

赛斯等人发现,并没有证据表明男女在学科选择上的差异是由儿童早期在空间能力和数学推理能力上的性别差异所导致的。事实上,在早期,数学相关能力的性别差异正在缩小。不过,从幼儿园开始,男性和女性对科学领域的态度差异逐渐形成——相比于能力差异,这种受社会影响的态度差异更可能是导致更少女性倾向于选择GEEMP领域作为大学主修专业的原因。到了本科阶段,女性占据了LPS领域的大半壁江山,而在GEEMP领域的比例则不足40%。

但有趣的是,在LPS领域的本科生中,男性比女性更可能继续攻读博士学位。横向的比较结果则显示,GEEMP领域的本科女性也比LPS本科女性更可能继续学业。研究者指出,LPS领域女性研究者的流失可能是由于该领域女性在获得学士学位后更多地选择从事健康或人际相关职业,而不是继续攻读更高学位。

获得GEEMP和LPS本科学位的女性(红色)、男性(蓝色)在过去(1992到1996年)和当今(2007-2011)博士毕业的比例。图片来源:研究论文

要不要把科研作为职业

博士们又怎么样呢?研究人员发现,尽管数学高要求的GEEMP领域中女性所占比例更小,但在从博士向学术职业生涯转换的关键时期,GEEMP领域女性至少与男性具有相对平等的获得学术工作的机会,受到相同的待遇。反观LPS领域,则有更多的女博士拿不到职位。研究者指出,无论是在论文投稿、基金审核的通过率、工作时间还是工作报酬上,男性和女性学者并没有显着差异。只是,由于男性往往是大项目的负责人,他们拿到的基金通常更多。

1993-1995年(紫色)和2008-2010年(绿色)GEEMP和LPS领域女博士比例和女助理教授比例的差异,正值表示从博士成为助理教授的男性多于女性的情况,负值则反之。图片来源:研究论文

在对比GEEMP和LPS领域女性的学术发展特点时,研究者发现,LPS领域的女性在科研圈获得职位晋升的难度比同领域的男性更大,而GEEMP领域女性与男性能获得相同晋升机会。在决定职业道路时,GEEMP和LPS领域的女性可能会对职业机会的性别差异产生不同的预期。此外,研究还提示,LPS领域的女性更可能因为抚育孩子而退出学术圈。随着GEEMP领域的女性逐渐增多,生育因素对她们职业规划的影响也可能变得重要起来,甚至更加明显。

过去,人们通常把性别歧视作为科研圈女性较少的主要原因。然而,这项研究的研究者认为,尽管性别歧视在学术领域的确存在,但并没有人们想象中的那么严重。金泽等经济学家指出,个体在衡量职业成本和收益后,会选择在自己相对更有效率的领域工作,从而获得比较优势。他们认为,平衡工作和家庭的机会成本。是LPS领域女性中断学术道路的原因。赛斯等心理学家则试图以“人-物偏好”差异做出解释:女性偏好情感性的、以“人”为导向的领域,而男性偏好系统性的、以“物”为中心的领域。这些偏好与学术领域选择有很大的关系。

总的来说,金泽和赛斯认为男女对数学相关领域的态度和期望更可能影响他们各自的学科选择。学术圈的性别歧视故事也许使许多女性在选择职业道路时倍感踌躇,金泽和赛斯希望目前的研究结果能够鼓舞年轻的女性学者投身科研圈。当然,金泽和赛斯相对乐观的解释也遭到了一些持谨慎态度的同行的质疑。但无论任何,女性在科研圈的地位正在一点一点地有所改善。研究者相信这样的改变将会持续,并为之付出着努力。

美国乔治亚州立大学王炳和教授西安交通大学医学部药学院学术交流

6月28日,美国乔治亚州立大学王炳和教授应邀到药学院进行学术交流,王嗣岑副院长会见了王炳和教授,并陪同王炳和教授参观了天然血管药物筛选与分析国家地方联合工程研究中心。

随后,王炳和教授在天然药物研究与工程中心会议室,作了题为“Therapeutic Carbon Monoxide – It is True”的学术报告。药学院相关教师与研究生聆听了学术报告并与王炳和教授进行了深入的学术交流。王教授在报告中介绍了其课题组在一氧化碳Drug Delivery研究方面的新进展,包括一氧化碳的生物学功能探索、一氧化碳释放小分子(CO-RMs)结构修饰、合成、活性测试等,并现场回答了师生们提问。王教授深入浅出、精彩风趣的演讲,特别是其独特的科研视角以及严谨的研究思路,让参会人员受益匪浅。

王炳和教授,《Medicinal Research Reviews》(IF=8.431)期刊主编,长江学者讲座教授,美国佐治亚州立大学化学系杰出终身校董事教授(Regents Professor),文理学院副院长,医药及诊断试剂研究中心主任。研究方向包括药物设计和输送,分子识别,学传感器和新诊断技术。王炳和博士发表了超过220篇文章,在全球被邀请演讲160多次。他也是Wiley期刊药物研发系列的创始编辑,至今已刊登超过20册。参与编辑的书籍内容包括有药物设计、药物输送、医药分析、化学检测和糖类识别。在国际上,王炳和教授在多个协会及编辑部担任职务,现在是国立卫生研究院合成与生物化学-A学部的会员。曾组织及主持了多个国际研讨会和学术会议。王炳和博士是中美化学教授协会的三位创始人之一,并启动了中美化学教授会议系列。今年将是这个会议的第10年,并有来自全球超过200位的教授参与。

上海有机所林可酰胺类抗生素的生物合成研究再获重要突破

中国科学院上海有机化学研究所刘文团队通过进一步研究阐明了林可酰胺类抗生素的后期关键生物合成途径

J. Am. Chem. Soc., 2016,138, 6348-6351 (文献可下载,只能用于膜拜,不可用于任何形式的商业用途)

林可酰胺类抗生素是一类临床上重要的抗生素家族,其代表成员林可霉素长期被用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染。在此前的研究中,刘文团队发现林可霉素的生物合成是在两个小分子硫醇(MSH和EGT)的相互配合且精确有序地指导下完成的。

这一发现不仅是EGT参与生化反应的首个范例,而且提供了一种MSH依赖的硫元素引入的新模式。更重要的是,这一发现为洞悉小分子硫醇在生物体系中的内在功能方面迈出了重要一步。

图1 小分子硫醇参与的林可酰胺类抗生素生物合成途径

天然来源的林可酰胺类抗生素主要包括林可霉素及其结构类似物天青菌素。两者结构的明显不同之处在于两种不同的硫修饰基团:在林可霉素中是硫甲基,而在天青菌素中是巯基乙醇单元。

围绕这一不同硫修饰的形成机制,研究人员展开了一系列详尽的体内及体外研究。研究表明:天青菌素和林可霉素生源合成中的一对序列上高度同源但活性截然不同的磷酸吡哆醛(PLP)依赖的酶(CcbF和LmbF)决定了不同的半胱氨酸基团剪切方式(脱羧偶联的氧化性脱氨和β-消除),再在不同的后修饰酶的协同作用下,最终生成了分子结构中不同的硫修饰基团。

据介绍,研究人员随后还采用体外组合生物合成的方式,成功得到了一系列非天然的杂合的林可酰胺类抗生素。这一结果为定向改造林可酰胺类抗生素的结构奠定了理论基础。

图2 林可酰胺类抗生素的不同硫修饰形成机制

专家认为,这项研究发现不仅完全阐明了林可酰胺类抗生素结构差异的产生机制,也证实了PLP酶学反应的多样性,及其在合成生物学中的应用。“CcbF是一种罕见的氧气依赖的PLP酶,其催化的反应很可能经历单电子转移生成过氧自由基负离子的过程。”刘文研究员表示,“PLP蛋白的酶学活性及其催化机制的阐明或将使科学家能够发现更多新颖的PLP相关的生化反应及生理功能。”

MIT华裔80后科学家把生物制药工厂搬到了电路板上!

一说起在麻省理工学院(MIT)任职的华裔科学家,大家首先想到的应该是从事基因编辑研究的张锋。实际上在MIT小有成就的华裔亲年才俊真是不少,例如我们今天要介绍的这位,最近在生命科学的另一个极有前途的领域–合成生物学–弄出了不小的动静。

他就是卢冠达(Timothy K. Lu),80后一枚,2010年加入MIT,目前是MIT电气工程和计算机科学学院与生物工程学院的副教授。今年年仅35岁的卢冠达,已经成为MIT合成生物学研究小组的负责人,业界有人称他是「合成生物学领域思想家」。

卢冠达(Timothy K. Lu)副教授

在刚刚过去的7月下旬,卢冠达带领的研究团队分别在《科学》(1)和《自然通讯》(2)发表重要研究论文。一篇将合成生物学研究带到了另一个高峰(通过对大肠杆菌进行「编程」,使其具备一定的「记忆能力」);第二篇合成生物学发明将会给生物制药产业带来不小的影响。

说起合成生物学,今年引起最大轰动的要数「人类基因组合成计划」(Human Genome Project-Write,简称HGP-write)。6月2日,哈佛大学遗传学家George Church和纽约大学系统遗传学家Jef Boeke等25人,联名在《科学》杂志上撰文宣布正式启动HGP-write,轰动一时,引起各界对合成生物学的广泛关注。

与HGP-write相比,卢冠达领导的MIT合成生物学研究小组则显得更加切合实际。卢冠达团队的合成生物学研究灵感来自于电气工程与计算机科学,依照那些灵感,他们要发明一些构建「生物电路」的全新技术,以解决一些医疗和产业问题。

实际上,在之前的一篇文章「用细菌『敢死队』摧毁癌组织,科学家的这个发明简直巧夺天工」里,我们已经介绍了Sangeeta Bhatia教授为癌症治疗设计的精巧「生物电路」。与Bhatia教授的直接用于治疗的「生物电路」不同,卢冠达的「生物电路」要解决的是个体化治疗时代的「个体化制药」问题。

自去年美国政府提出「精准医疗」以来,药物的适应症描述越来越细致,很多药的适用群体都在迅速缩小,照这样的速度一直发展下去,似乎很快就会从「胡子眉毛一把抓」的用药方式,走向一人一药的「个体化用药」时代。「个体化用药」时代的患者显然承担不起工厂化大规模制药所带来的成本。卢冠达认为,这个巨大的变化带来的问题,现在就要去着手解决。当然,有这种想法的不止卢冠达一人。

奇点的忠实读者肯定还记得,5月28日,我们曾写过一「竟然把制药工厂装到『电冰箱』里,给MIT的科学家们跪了……」一文。当时是MIT的三名科学家发明了一款电冰箱大小的制药一体化原型机,但是这款机器主要是用于合成化学药物,对蛋白类药物的合成束手无策。

合成化学药物的「电冰箱」

没成想,仅仅过了两个月之后,这个问题就被同在MIT的卢冠达团队解决了。他们利用合成生物学技术发明了一款「微型生物反应器」,通过这个反应器,可以合成患者需要的蛋白类药物(如多肽、胰岛素、疫苗和抗体药物等)。至此,我觉得MIT的科学家似乎跟制药界过不去,他们好像很想颠覆传统制药业。

实际上,利用生物合成技术生产药物,并不是什么新鲜事儿。但是如何在一个微型反应器中安全、便利、快捷地满足少数几个患者对药物的需求,目前还是个大问题。拥有MIT工程学硕士学位的卢冠达,利用计算机科学思想,巧妙地解决了这一问题。

工程菌想象图(MIT官网)

首先是解决工程菌的问题。传统的制药工程菌一般只用于生产一种药物,药物合成基本不响应外界环境的变化。卢冠达团队给他们的工程酵母菌里面放了可以生产两种药物的「生物电路」,这两个「生物电路」可以随周围环境物质的变化,改变生产的药物。

生命工程化(scientificamerican.com)

当我们给工程酵母菌生长的环境中释放一些β-雌二醇(雌激素)时,由β-雌二醇控制的「生物电路」就会接通,工程酵母就会大量合成重组人生长激素(rHGH,用于治疗儿童和成人生长激素缺乏症等疾病);如果我们把环境中的β-雌二醇去掉,由β-雌二醇控制的「生物电路」就会关闭,重组人生长激素的合成立即停止;等我们再加入甲醇,由甲醇控制的「生物电路」就会接通,工程酵母就会大量合成干扰素(一种广谱抗病毒剂)。这就有些类似计算机工作的原理:给工程酵母一个指令,他们接受指令之后,就会完成一些列进程(合成药物);当指令被清除,进程结束。

接下来,卢冠达团队要做的是设计一套微型生产流程,用以控制整个生产过程。在这个过程中,他们的电气工程学思想又帮了他们大忙。他们把一个大药厂巧妙的「安放」到一个微流控的芯片上了。由于设计思路复杂,不便于用文字描述,我只好照着原理图一步步讲解。

左上角是实物图,右下角是放大之后的示意图(by倩倩)【2】

从图上不难看出,「微型生物反应器」的左边由注射液体的管道组成,右边是工程菌生长和发酵液过滤区。左边的注射单元有7个孔,5个进,2个出;工程菌以及供它们生长的营养物质和诱导它们合成药物的化学物质,均通过管道进入右侧的反应器。

右侧反应器由聚碳酸酯和透气的硅橡胶膜组成,空气中的氧气可以自由进入;在反应器上还有用于检测内部环境状况的氧气传感器和酸碱度传感器;当我们需要让工程菌生产另一种药物时,只需缓缓注入营养物质将反应器冲刷干净,工程菌则会被过滤器拦截,得以保留在反应器内,然后再注入相应的诱导物质即可。

「微型生物反应器」原型机,整个机器就像一个电路板。从最上面的示意图可以看出,甲醇和β-雌二醇就是整个电路的开关【2】

据卢冠达介绍,FDA已经批准了500多种在工程酵母菌中生产的蛋白类药物,包括多肽、酶、激素和单抗等。目前,卢冠达团队发明的「微型生物反应器」可以合成前文介绍的两种蛋白药物。当然,这只是初步的研究结果,他们的目标是一个工程菌株可以合成多个药物。这样一来,这个「微型生物反应器」的使用价值会大大提高。

至于这个「微型生物反应器」的应用场景,支持卢冠达团队做科研的美国国防高级研究计划局(DARPA)与卢冠达有不同的看法。DARPA看重的是这项研究可以用于战地药物的就地生产,这跟DARPA支持另一个制药「电冰箱」的出发点是一样的。不过这并不妨碍卢冠达团队助力个体化治疗的初衷。另外,这项研究对于偏远落后地区的药物供给也有相当大的价值。

据卢冠达回忆,他身上锐意进取的创新精神有很大一部分来自于他父亲。1970年代,卢冠达父亲赴斯坦福求学,后来在IBM公司参与半导体相关研发工作,最后回台湾创业,创办集成电路相关公司。1999年,卢冠达赴美国求学,在MIT和哈佛主攻电子工程领域,后来师从合成生物学领域大牛Jim Collins教授,获得生物医学领域的博士学位。2010年,年仅29岁的卢冠达被《麻省理工学院科技杂志》评选为「35位全球创新青年」之一。

卢冠达先后参与创办了多家公司,包括Sample6,Eligo Biosciences和Synlogic。其中Synlogic成立于2014年,由卢冠达和他博士导师Jim Collins联合创办。Synlogic是一家合成生物学公司,它承载了卢冠达的梦想。截止发稿日期,Synlogic有6种在研药物。

Synlogic在研的6款药物,适应症以及研究进展(Synlogic官网)

卢冠达的经历对于那些远赴欧美求学的中国学生,多少有一定的启发意义,在欧美那种知识大融合的科研环境下,不应该只专注于某一个领域,而是应该注意往交叉学科发展,毕竟现在很多领域的进步都有赖于各个学科的相互融通。

参考资料:

【1】Roquet N, Soleimany AP, Ferris AC, Aaronson S, Lu TK. 2016. Synthetic recombinase-based state machines in living cells. Science 353

【2】Perez-Pinera P, Han N, Cleto S, Cao J, Purcell O, et al. 2016. Synthetic biology and microbioreactor platforms for programmable production of biologics at the point-of-care. Nat Commun 7

Nature:肿瘤异质性和耐药性的幕后黑手——ecDNA

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一,是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。简而言之,肿瘤异质性指肿瘤内既有致瘤细胞亚群,也有非致瘤细胞亚群。而肿瘤异质性也被认为是癌症治愈的拦路虎。

一项最新研究发现编码肿瘤基因的小片段环状DNA在肿瘤细胞中非常常见,这可能是产生肿瘤异质性并导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因,这项研究于2017年2月9日发表在《Nature》上,或将改变科学家对肿瘤发展的认识,助力开发出预防和治疗多种癌症的新方法。

ecDNA在肿瘤中的重要作用

这项由加州大学圣地亚哥分校的跨学科研究团队完成的研究分析了17种不同的癌细胞,研究了它们染色体外的DNA(ecDNA,这些DNA不与染色体在一起,故以此命名)。他们发现ecDNA是一半左右肿瘤的关键特征,它可以编码多种促进肿瘤发生发展的基因。此外,他们还发现ecDNA在肿瘤细胞发生、产生多样性及耐药性过程中发挥的作用远远大于位于染色体中的相同基因发挥的作用。

“我们发现了一些关于肿瘤多样化及进化相关的基本原理。”Mischel说道,他是路德维格癌症研究所的成员之一,“我们此前对癌细胞基因的认识可能有误,而这项研究则是对肿瘤中基因作用的重新认识。”

大量癌细胞携带ecDNA

在他们的文章中,Mischel及其同事描述了他们如何使用几种技术(包括基因组学、生物信息学和传统的细胞遗传学等)去检测、定量并分析ecDNA。他们发现40%的肿瘤细胞中含有ecDNA,而正常细胞中几乎没有ecDNA,当他们在病人来源的脑癌模型中进行研究时,他们发现几乎90%的癌细胞都携带ecDNA。

这个由来自Mischel和Bafna实验室的Kristen Turner、Viraj Deshpande和Doruk Beyter领衔的研究团队发现ecDNA中出现癌基因的概率高于染色体DNA。随后他们定量地模拟分析了这些结果,并通过病人来源的肿瘤样品对他们的模型预测结果进行了验证。他们的研究表明当癌基因通过ecDNA表达时,肿瘤异质性更明显,因为ecDNA表达癌基因可以使这些基因更快速地达到并保持较高水平。

肿瘤细胞中ecDNA差异导致肿瘤异质性

和染色体不同的是,ecDNA在细胞分裂时随机分配到子代细胞中,因此肿瘤中的任何细胞都可能没有ecDNA或者有很多ecDNA,而这些数量的变化程度越大,肿瘤异质性就越大,这也就导致了使得肿瘤对大多数抗癌药物产生耐药性的细胞多样性。

这项新工作受Mischel研究小组2014年发表在《Science》上的一篇文章的启发,在那项研究中,Mischel及其同事发现ecDNA在一些脑瘤耐药性中发挥决定性作用。这是很令人吃惊的,因为数十年来肿瘤生物学家一直聚焦于促进肿瘤生长发展的基因种类,而非这些基因的位置。但是进行此类分析的基因技术发展缓慢,尽管在1960s一些肿瘤生物学家就发现了一些肿瘤细胞中存在ecDNA,但是他们缺乏定量ecDNA的工具,因此他们认为这个现象在肿瘤发生发展过程中罕见而无用。

“我们在2014年发现了ecDNA可能比我们之前认为的要更常见且更重要。”Mischel说道,“明白肿瘤细胞如何进化、如何增加癌基因的数量及种类可以提供重要的线索,有利于我们明白肿瘤的基本生物学特征以及如何治疗肿瘤。”他和他的团队目前正在努力研究以揭示产生和维持ecDNA的分子机制,以及ecDNA的含量随着肿瘤内部环境变化而发生的变化

(肿瘤异质性的研究)

系统性异质性:一种理解肿瘤异质性的综合性方法

D.C. Wang, X. Wang于2016年8月发表在Semin Cell Dev Biol上的文章:Systems heterogeneity: An integrative way to understand cancer heterogeneity首次阐述了系统性异质性这一概念,为人们理解肿瘤异质性的重要性及复杂性提供更多方向。作者从表观遗传学、单细胞功能、蛋白质组学及传统异质性的角度阐述了系统性异质性这一概念,提示研究者们可以基因、蛋白、信号通路、磷酸化、测序等更加多维、多组学的方向研究肿瘤,解释了异质性在肿瘤研究中的重要作用。

NatureGenetic:揭秘肿瘤异质性的遗传基础

来自美国希德斯-西奈医疗中心(Cedars Sinai Medical Center)研究人员的一项新研究在食管肿瘤组织样本中鉴定出超过2,000个遗传突变,在阐明了癌症复杂性的同时,他们的研究结果显示甚至是在同一肿瘤组织的不同区域,不同的肿瘤细胞也有着大相径庭的遗传模式。

该研究对应的论文发表在最新出版的NatureGenetic上。该研究在一定程度上解释了为什么根据特定遗传缺陷设计的靶向疗法战胜癌症是如此困难。对患者的肿瘤进行单次活检之后,外科医生仅仅可以解码部分肿瘤细胞的遗传变异。除此之外,肿瘤组织在生长过程中会不断地改变他们的区域构成,这也在极大程度上为癌症的靶向治疗带来了障碍。

Scientific Reports:解决肿瘤异质性的革命性技术

前不久Scientific Reports杂志发表的一项研究,为人们展示了能够解决肿瘤异质性的一种革命性技术。肿瘤的精准医疗需要我们准确认识患者肿瘤的分子图谱。虽然人们已经拥有了强大的遗传学分析技术(比如二代测序NGS),但肿瘤样本的异质性大大限制了这些技术的分析结果。众所周知,活检组织样本是正常细胞与肿瘤细胞的混合物,肿瘤细胞之间也存在很大的差异。而这种方法能从FFPE样本(甲醛固定石蜡包埋)中分离100%纯的肿瘤和基质细胞群。研究人员将其与下游的二代测序结合,实现了空前准确的肿瘤遗传学分析。

Cell:人类攻克帕金森病或迎重大转机

帕金森

每年的4月11日是世界帕金森病日。1996年的亚特兰大奥运会,一代拳王阿里颤颤巍巍地举起奥运火炬的那一幕,令无数人难以忘怀,在圣火映照下,尽管老阿里已身患帕金森病(Parkinson’s disease),行动迟缓、双手颤抖,但他的面孔显得无比坚毅,充满了感染力,那一刻也成为奥运会史上最感人的镜头之一。除了阿里,饱受帕金森病折磨的名人不胜枚举,邓小平、陈景润、巴金、凯瑟琳•赫本……这一个个光辉灿烂的名字都与帕金森病联系在了一起。事实上,帕金森病已成为威胁中老年人健康的主要“杀手”之一,仅在美国,帕金森病患者数量就不下一百万,我国的患者数量则更多。更糟糕的是,近年来帕金森病低龄化的趋势已经变得越来越明显。

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拳王阿里手持亚特兰大奥运会火炬,此时的他已身患帕金森病。

新发现

作为一种神经功能障碍疾病,帕金森病主要表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤,肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等,严重者甚至连生活也无法自理。

长久以来,医学界一直认为帕金森病是一种脑部疾病。然而,美国科学家近日发表在顶级杂志Cell 上的一篇文章却给出了一个令人震惊的观点:帕金森病的元凶或许还藏在人的肠道里!

“破天荒头一遭,我们发现了帕金森病与肠道菌群之间的某种生物联系。说得更直白些,我们的研究表明,作为一种神经退行性疾病,帕金森病可能与肠道存在着千丝万缕的联系,这让此前人们秉持的一种观点,即帕金森病仅仅是一种脑部疾病的认识被彻底动摇,”本文作者之一、来自加州理工学院的Sarkis Mazmanian说,“如此一来,人们有望迎来具有划时代意义的帕金森病治疗策略。”

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Sarkis Mazmanian教授。

新思路

从病因来说,帕金森病与α-突触核蛋白(α-synuclein, αSyn)聚集成毒性颗粒,从而使脑部负责运动控制、释放多巴胺的细胞受损有关。目前应对帕金森病的主要办法就是——提升脑部多巴胺水平。然而,其弊端显而易见:会引发严重的不良反应,而且随着时间的推移,效果往往会变得越来越差。

为了寻找更安全、更有效的治疗手段,Mazmanian和本文第一作者、同样来自加州理工学院的Timothy Sampson等人把目光投向了肠道菌群。事实上,帕金森病患者的肠道菌群与正常人不太一样,结果便是这些人经常受胃肠道疾病(比如便秘)的折磨,甚至早在发生运动障碍之前就出现了。此外,已有证据显示,肠道菌群异常也会影响到神经元发育和认知能力,引发焦虑、抑郁和自闭症。尽管如此,还没有什么证据能够揭示肠道菌群与神经退行性疾病有何关联。

为了探究这种联系的可能性,研究人员以小鼠为模式动物,展开了一系列实验。不过要提醒大家的是,本研究中用到的小鼠已被动过了手脚——它们基因被改造过了,体内会产生α-突触核蛋白的过表达,结果便是这些倒霉的小家伙得了类似帕金森病这样的病。接下来,它们被置于普通的、未经消毒的环境中或无菌环境中,看看都会有哪些表现。结果显示,对于生长在无菌环境下的小鼠而言,出现运动障碍的频率要低一些,而在与控制运动有关的脑部区域,误折叠蛋白质聚在一块的现象也有所改善。事实上,在很多方面这些鼠表现得和正常鼠几无二致,活力满满。

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小鼠运动机能测试。

新方向

对于因人工干预而表现出帕金森病症状的小鼠而言,采用抗生素作为治疗手段,亦可改善运动机能。与之形成鲜明对照的是,若让生活在无菌环境下的小鼠接受短链脂肪酸(肠道微生物的代谢产物),或者在其体内植入从人类帕金森病患者身上弄来的肠道菌群,那么它们的运动机能会严重恶化。一句话,研究揭示出肠道菌群在某些情况下或促进误折叠蛋白质的聚集,从而损害运动机能。由此可见,除了遗传因素,肠道菌群在帕金森病的形成中或扮演着非常重要的角色。于是这又给了人们一种启示,采取益生菌疗法,或有助于缓解帕金森病的症状。

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肠道菌群或与帕金森病有密切关系。

不过,大家伙可别高兴得太早了,Sampson提醒道:“研究人员在小鼠身上使用了大剂量的抗生素,但对人类而言,这可能蕴藏着巨大的风险,让免疫系统大呼吃不消,也殃及正常代谢功能。另一方面,众所周知,肠道菌群对人体很重要,有着重要的生理功能。现实情况是,单凭目前掌握的数据,就对付帕金森病而言,我们尚无法分辨哪些菌是朋友,哪些菌是敌人。”

尽管本项研究距离人类彻底征服帕金森病距离仍非常遥远,但它为寻找相应治疗方案、开发潜在的新型药物带来了全新思路。沿着这条路走下去,光明或许就在前方!

陈竺陈赛娟院士伉俪撰文Cell特刊:以毒攻毒,砒霜变良药

昨日,知名学术期刊《细胞》出版了名为《Cancer: The Road Ahead》的癌症特刊,从多个角度介绍了几代杰出生物学家与临床医生在对抗癌症中的努力。本期特刊中,陈竺陈赛娟这对师出同门的院士伉俪应邀撰写长文,回顾了将三氧化二砷(俗称砒霜)变为良药的曲折故事。

起源

故事的起源是2016年美国血液学会(American Society of Hematology,ASH)的一封邮件。邮件中,ASH主席Charles Abrams博士祝贺陈竺院士荣获2016美国欧尼斯特·博特勒大奖,以表彰他与合作者Hugues de Thé教授在治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)上做出的杰出贡献。这封邮件让陈竺陈赛娟夫妇想到了20多年前的一场ASH年会。在会议上,陈竺院士做了一场震动全球的报告,介绍了如何将三氧化二砷转化为了治疗APL的良药。

大部分人很难将这两者联系起来。众所周知,三氧化二砷是一种毒药。从生物学机理上讲,它与许多酶的巯基有着很高的亲和力,这会抑制这些酶的功能,产生一系列有害的结果。它怎么就成良药了呢?

中国很早以前就有“以毒攻毒”的哲学思想:《黄帝内经》中曾记载了用砷剂治疗周期性发热的病例,葛洪在《抱朴子》里记录了用雄黄(四硫化四砷)作为消毒剂的历史,孙思邈用含有砷剂的复方治疗过疟疾,李时珍也在《本草纲目》里提到用砷剂治疗多种疾病的方法。尽管这些方法没有经过科学的检验,但却好似青蒿素的研制一般,给研究人员提供了新的灵感与思路。在七十年代,哈尔滨医科大学附属第一医院的韩太云药师听说了一种民间药方——这种用三氧化二砷、氯化亚汞和蟾蜍毒液制成的药剂对某些特定的癌症患者产生了些许疗效。他的同事张亭栋教授进一步探索了这个药方的效果,并发现它能潜在治疗髓细胞白血病患者。但由于三氧化二砷在其中的作用机制不明,这款药方并没有得到大规模推广。

时间翻到了八十年代。在上海血液学研究所,王振义教授在APL的治疗领域做出了重要突破。APL是急性骨髓性白血病的一种,占全体病例数的约10%。尽管比例不高,但它的病症极为凶险,一度是致死率最高的白血病。这是由于大量白细胞在发育的过程中停留在“早幼粒细胞”阶段,拒绝长大。它们会在体内肆意释放有毒颗粒,造成严重出血,乃至患者死亡。在王振义教授的课题组,还在攻读硕士学位的陈竺与陈赛娟与其他科学家一道,做出了重要的贡献——他们发现全反式维甲酸(ATRA)能让早幼粒细胞重新开始发育,成为成熟粒细胞。他们也阐明了APL的发病机理和ATRA的分子生物学作用机制。在ATRA的治疗下,患者的完全缓解率高达90%。这是人类首次应用细胞分化的概念治疗白血病。

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(陈竺陈赛娟夫妇在上海血液学研究所)

然而问题并没有彻底解决。尽管患者的症状得到了极好的缓解,大约有一半接受了ATRA与化疗的患者出现了复发。更为不幸的是,这些患者对ATRA治疗出现了耐受。因此,我们需要一种全新的方法,对他们进行治疗。

发展

1994年,哈尔滨与上海的两段故事产生了交集。在一次会议上,陈赛娟博士听说了哈尔滨医科大学用三氧化二砷治疗白血病的故事,并为之深深吸引。她顺理成章地想到,三氧化二砷也许能为那些对ATRA产生耐受的患者带来新的治疗方案。尽管听上去不可思议,但陈竺博士多年“赤脚医生”的直觉告诉他这或许是个可行的策略。考虑到三氧化二砷的潜在毒性,想检验这一疗法的唯一途径,就是用严格的科学方法,阐明它的机制,并证明它的疗效。于是,陈竺陈赛娟伉俪与张亭栋教授展开了合作,系统研究起三氧化二砷在APL治疗过程中的细胞与分子生物学机理。

个中辛苦一言难尽,但他们却发现了一个极为有趣的现象——三氧化二砷能够靶向融合蛋白PML-RARα,从而促使APL细胞分化成熟,并让它们发生凋亡PML-RARα是APL特有的致癌基因。用现在的术语说,三氧化二砷很有可能是一种精准的靶向疗法。随后,三氧化二砷的整个作用机制被进一步阐明——陈竺陈赛娟伉俪发现了结合位点、PML-RARα在与三氧化二砷结合后发生的结构变化、下游蛋白如何发生降解、以及后续的白血病细胞分化与凋亡。这一系列研究为三氧化二砷的临床试验铺平了道路。

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(陈竺陈赛娟夫妇在巴黎接受博士训练)

1995年,这项临床试验正式启动。研究人员招募了10名在ATRA与化疗治疗后出现复发的APL患者,并用三氧化二砷进行第二轮治疗。在这10名患者中,9名出现了完全缓解。更为重要的是,研究人员表明,三氧化二砷在药代动力学上显得安全。随后,研究人员又将治疗对象转为了新经诊断的初治患者。在接下来的三年里,陈竺陈赛娟伉俪发现,三氧化二砷能为初治患者带来超过70%的完全缓解率,对复发患者的缓解率更是超过了85%。利用PML-RARα作为生物标志物,患者的缓解也在分子层面得到了确认。

1999年8月,中国国家食品药品监督管理局批准三氧化二砷用于急性早幼粒细胞白血病的治疗。

结论

然而缓解是一回事,根除是另一回事。在多年的临床回访后,陈竺陈赛娟夫妇又发现,尽管在一些病例中,作为单一疗法的三氧化二砷能让患者生存期相对更久,但仍然有很大比例的患者会最终出现复发。就像ATRA一样,三氧化二砷还不是解决APL的万能药。那么,将ATRA与三氧化二砷两种药物进行联合治疗,会发生什么呢?

与法国的合作者一道,陈竺陈赛娟夫妇发现,ATRA能降低转录的抑制水平,从而在基因层面调控白血病。而三氧化二砷则能调控蛋白网络。这两层不同的调控机理能从不同角度靶向PML-RARα这个融合蛋白——三氧化二砷靶向了PML,而ATRA能靶向RARα。

在新理论的支持下,研究人员在2000年又启动了一项全新的临床试验,检验ATRA与三氧化二砷组合,作为一线疗法的潜力。这一尝试收获了奇效。接受组合疗法的患者,5年无复发生存率高达94.8%,出现完全缓解的患者总体生存率更是高达97.4%。后续一项多中心的大型临床试验招募了535名新近确诊的APL患者,而他们的5年无疾病生存率超过了90%。这一奇迹般的协同反应得到了全球血液学家与肿瘤学家的确认。

2014年,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)将三氧化二砷与ATRA的组合疗法定为APL的一线疗法。

回顾科研生涯,陈竺陈赛娟夫妇认为,他们从东方与西方的智慧中双重收益。中国的哲学让他们用辩证的角度看待问题,从一款毒药身上发现了潜在的药用价值;而西方的科学训练、现代的分析能力与技术也让他们得以一探病魔的每一步动向,阐明药物的作用机理。

陈竺陈赛娟伉俪在文中的最后提到:“以毒攻毒绝非易事,但一旦你认认真真地做对的事,把事做好,就能取得最为激动人心的成就——拯救生命。”

维生素D3——对抗白色念珠菌感染的新帮手

       
最近阿尔及利亚的学者通过实验研究发现维生素D3可以有效的抑制白色念珠菌生长,抑菌范围为12.5mm。他的研究结果表明维生素D3可能是对抗白色念珠菌感染的新药物,但其具体机制仍然需要更多的实验研究。

近年来人类真菌感染的发生率不断上升,速度超过其他病原体感染率,念珠菌感染在真菌感染中居首位。在健康人群口腔中念珠菌占菌群中的20-50%,其中白色念珠菌常常寄生在口腔、皮肤、呼吸道、肠道和生殖道的共生菌,是人体念珠菌中最常见的的条件致病性真菌。

随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、激素、免疫抑制剂等广泛使用及免疫功能降低患者、肿瘤患者、慢性消耗性疾病患者的增加,白色念珠菌的感染日益增多。白色念珠菌病成为影响人类生活质量、威胁生命健康的重要疾病之一。深部白色念珠菌感染的病死率高达68-90%,并且对临床上常用的几种抗真菌药物的耐药率已达到相当高的比例,这些使临床上抗白色念珠菌感染治疗越发的困难。两性霉素B是多烯类抗真菌药物,通过与敏感真菌细胞膜上的麦角固醇作用,影响细胞膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,破坏细胞的正常代谢,从而抑制其生长,目前是治疗各种全身或深部真菌病的首选药物,但其对细胞膜的选择性差,大剂量使用造成严重的肝肾毒性和输注相关毒性,如静脉炎、寒战、发热、消化道症状等毒副作用。

随着医学的发展,维生素D3除调节钙磷代谢外的其他方面的作用,如调节血压、血糖、神经保护、免疫等,已受到越来越多的重视。已有研究表明维生素D3在肺部防御功能,免疫功能和炎症反应中都发挥着重要作用。维生素D3的免疫作用包括增加抗菌肽的活性,减少趋化因子的产生,抑制树突细胞激活,影响T细胞的活化。缺乏维生素D3会导致骨质疏松、肿瘤、糖尿病、高血压等发病率升高。其对抗真菌的作用也被发现,

最近阿尔及利亚的学者通过实验研究发现维生素D3可以有效的抑制白色念珠菌生长,抑菌范围为12.5mm,37℃下培养48小时后进行测定,最低抑菌浓度是1.58±0.0764μg/ml(小于4)。维生素D3抗真菌的机制可能是因为其作为一种类固醇衍生物,具有富含麦角固醇的真菌细胞膜的直接生物活性作用,维生素D3的强大的脂溶性功能改变了白色念珠菌细胞膜的完整性,从而发挥药理作用。他的研究结果表明维生素D3可能是对抗白色念珠菌感染的新药物,但其具体机制仍然需要更多的实验研究。

如维生素D3还可能通过免疫作用机制对抗真菌感染,之前有报道过维生素D受体在人角膜上皮细胞中表达,且真菌刺激可经由 TLR2/1复合体-维生素D受体途径使其表达量上调。维生素D3与维生素D受体结合可以抑制TLR2、TLR4和Dectin-1的表达,抑制炎症因子的释放,同时增加保护性因子的释放,从而起到保护角膜上皮的作用。维生素D3价格低,副作用小,协同对抗白色念珠菌感染将使病人受益良多。

贾谦:中药现代化绝不是将中药化为西药

I导读:已故中国科学技术信息研究所研究员贾谦先生是编者最为敬重的学者之一,他曾任科技部国家中医药发展战略研究课题组组长。他制定的《中药现代化发展纲要》发布之后,即遭到业内强烈的质疑,但他并未一味的为自己辩护,而是更加深入的了解中医药,在几年后写下这篇自我检讨性质的文章。贾谦先生勇于自我纠错的精神值得敬佩。

中药现代化、国际化的反思

近两年,不少人认为,中药现代化就是要弄清中药的有效成分,就是搞植物提取物,就是与国际接轨,就是得到美国FDA的认可,就是进入世界主流医药市场。这些提法存在着错误与误导

笔者有幸参加了国家“促进中医药出口创汇的战略与政策研究”、“中药现代化发展战略研究”等课题,对比进行了深入研究,现就中药现代化国际化的问题提出不同的看法。
一、中药现代化是要发展完善中药而非西化中药
所谓中药,系指纳入了中医药理论体系、能够按中医理论使用的药品,包括中药材、饮片和成药。

青蒿素是由中药青蒿中提取出来的,但它是西药而不是中药;因为谁也没有弄清它的中药药性,它也无须辨证使用,只要是得的疟疾,谁都会用。将来弄清了其四性五味与归经,届时可以划归中药范畴,辨证使用。
西药的特点是结构清楚、药理药效明确。中药也有结构清楚者,如冰片、朱砂、生石膏,但为数甚少;即使单味中药,成分也极复杂;人参至少已被人们研究了100年,迄今其成分和作用也未真正研究清楚,但中医大夫用起来却得心应手。
如果将结构清楚、药理药效明确的Ⅰ类中药当作中药现代化的标准,假设从中药材中提取、分离、纯化出几个结构清楚的新药就是中药现代化,那么,80年前西方国家为我们培养的药学家就从中药中提取出黄连素、麻黄素等等,我国早就实现了中药现代化!西方国家100多年前就从柳树中提取出了应用至今的水杨酸,从金鸡纳树皮中提取出了治疗疟疾的奎宁,岂非西方100年前就替我们实现了中药现代化。
迄今,全世界共研究了3000种植物,摸清了其化学成分,从中筛选出59种西药,包括我国的青蒿素。这是植物化学对西药的贡献。
不要以为成分决定一切。生石膏与锻石膏相比,仅相差6个结晶水,然而药性有天壤之别。人参与人参叶都含人参皂甙,古人却不用人参叶而用人参。

今天检测仪器那么先进,茶叶和酒却不能以检测成分定优劣,而必须品茶师品酒师品尝。我们不能搞唯成分论,要重在临床表现。
我国西药97.4%(1992)是仿制的,入世后,难以再仿制。从中药中研制西药、或从中药中分离提取一些提取物,出口创汇,也是一件好事。出口创汇就应该两条腿走路。而且,植物药也有一定治疗作用,有些还可以开发成西药。但不知为什么,有些人总喜欢给这种做法戴上一顶中药现代化的帽子。
进入上世纪八十年代,西方人逐渐认识到西医的局限性和西药的毒副作用,且西方国家日益感到承受不了医疗费用高涨的沉重负担,才出现了回归自然、采用天然药物的潮流。但是,中药不等于西方的植物药,也并不是天然药物。
中药与植物药的主要差别如下:
(1)中医药有系统而又完整的理论,有浩瀚的文献,遣方用药有规律可循;西方植物药仅凭零散的经验使用。
(2)中医药早在两三千年前就建立了一定的医事制度,是一个历史悠久的行业;西方植物药在近几十年之前从未形成过行业。
(3)中药讲究炮制,讲究药物四性五味和归经;西方植物药仅应用生药,不懂炮制后药性之改变。
(4)中药多用复方,讲究君臣佐使;西方植物药一般用单味药,偶用复方,多则四味,亦无君臣佐使之说。
(5)几千年来,中医药一直是我国唯一的医疗保健体系,直至今天,无论大病小病,急性病慢性病,均可依赖中医药;而西方植物药仅用于可以自我诊疗的轻浅病症。在“回归自然”思潮影响下,西方各国于上世纪80年代开始重视植物药的研究与开发。但是,走的依然是西药路子。在采用筛选法开发西药越来越困难的情况下,西方开始从植物里寻找有效成分来开发新西药,这也是植物提取物在西方兴起的原因之一。由此也不难看出,不能把植物提取物当作中药现代化。
二、中医药不能与国际接轨

1、看问题角度不同
中医药学从宏观角度看问题,将人看作一个有机的整体,机体的各部分相互影响。中医药有宏观准确性,缺少微观精确性;而西医药学则从微观看问题,采用分析法,不把人当成人,而视为各零件的组合,有微观精确性,却无宏观准确性。
认识论告诉我们,宏观可以统帅、包括微观;微观只能说明和解释宏观,而不能统帅和包括宏观。

因此中医药可以同化西医药,西医药不可能同化中医药。也可以说,中医药博大精深,再有200年,西医药也赶不上、也理解不了中医药。在这一点上,我们要有民族自信心。
2、依靠对象不同
西医给人找病,中医给人找健康。西医以药为依靠对象,用药对抗疾病,如,用药消炎灭菌。中医则是依靠病人的自康复能力,虽然有时也用药直接对抗一些疾病,但用药主要是借以调动人这一复杂、开放的巨系统的自组织能力而已。西医是对抗医学,中医是中庸医学。
西医用各种抗生素对抗病菌;中医解决类似问题则用清热解毒药。50年代有人用抑菌法筛选中药清热解毒药,结果,最好的抑菌药却不是中药中最好的清热解毒药,而是五味子

此后的研究表明,中药清热解毒系通过调节免疫功能抑菌而非直接灭菌。所以,今天不少中药上标明能有效杀灭细菌等西医之功能主治,是过于向西医靠拢,反倒使中医大夫不知如何辨证使用了。
3、毒副作用问题
西药是纯而又纯的单体,结构清楚,作用靶点单一。有人提出,中药是多靶点作用,其实是不合适的:中药用于调整而非对抗。西药由于作用单一,局部对抗,毒副作用很大,历史上多次重大药害事故说明了这一点,近年淘汰PPA又是一例。西药之毒副作用是其不可克服的一大弱点:食至精则有害,药至精则有毒。

只要辨证论治,配伍得当,中药几乎没有什么副作用;中医认为是药三分毒,讲究“中病即止”,“效必更方”,从不主张长期大量用药,几千年来,没有哪种中药因毒副作用被淘汰。西方人不懂,让人天天大量吃关木通等以减肥,出了问题,又说含马兜铃酸的中药有毒,能导致中草药肾病。
1998年,美国因药源性反应住院抢救者高达216万人,其中死亡者10.6万人。经济损失40亿美元。

1997年,在我国,210万人因西药药物反应住医院,19万人因此而死亡(相当于我国每年死于10余种传染病人数总和的12倍;根据中国中医研究院岳凤先教授统计,新中国成立40年间,中药毒副反应的报道仅5000例,且多属用药不当。可见西药那么严格的质量标准也不见得可靠,也不见得科学。
因此,我们认为,两种体系就应该采用两种标准。
4、耐药性问题
西药在人体内也造成了同样严重的污染和破坏,同时也产生了耐药性问题,也因此而日益迅速地被淘汰,只有加快开发新药品,而新药产生耐药性的周期越来越短,成本越来越高,形成恶性循环。

青霉素从发明至今的80多年中已发展到第四代产品,而且使用剂量增加了上百倍,可说是一个典型例子。
中药应用了5000年,并没有产生耐药性而被淘汰。原因就在于整体治疗思想和复方的应用。

陆广莘教授曾做过实验:从耐药性来说,黄连素>黄连>复方>辨证论治
综上所述,中、西医药学是截然不同的两个医疗保健体系,难以采用同一标准。

中医药传入周边国家虽有1000多年,但其水平远不及我国,而西方国家根本不懂中医药,因而中药系列标准只能由我国制订,绝不能与国际接轨,只能向国外铺轨,即把我国制订的中药系列标准推向国际,让他们承认,让他们与我们接轨。绝不能为了卖出一点中药,拼命削足适履,去按照人家的西药标准来改造中药,同样不能去适应西方植物药标准,因为植物药走的西药路。
三、中医药国际化首先要本土化
1、10余年来中药出口没有增长
从80年代末期至今,中药的出口创汇情况几乎没有什么变化,一直在5亿美元上下徘徊。1995年上升到6.7亿美元,为历史最高水平。后来又下降到5亿美元上下。

而且中成药仅占20%-30%,其中,相当一部分还是植物提取物。出口的中药材占70%,多数是生药而非饮片,实际是为西方提供植物药的原料。尤其是中药材出口平均价格几乎年年下降,1999年平均价格仅为1988年的二分之一弱。
大多数药材以生药出口,其实算不得中药出口,且换取的一点外汇远远补偿不了我国挖甘草、麻黄草所造成的土壤沙化

1994年,美国从我国进口的甘草相当于4万亩草场的产量,而破坏一亩草场等于破坏了3亩草场,出口美国赚了的外汇,却毁了我国12万亩草场,难道不值得深思吗?
2、中药国际化遇到的困难
第一是西方缺少中医大夫。中药必须由训练有素的中医大夫辨证应用,方能显示奇效,但西方国家没有多少中医大夫,更缺乏训练有素者,你的药再有效,也一样卖不出去,无论是作为处方药、OTC药,还是作为保健食品。
第二是东西方文化差异。中医药与西医药分属两个哲学体系,理论与思维方法不同。中医重视宏观知识,西医强调微观知识。由于东西方文化背景不同,除千百年来受中国文化影响深远的周边国家之外,西方国家很难接受中医药文化理念,对中国习用几千年的一些药物和疗法不理解,不接受。

最简单的例子就是:当初在美国用针灸给人治病,是伤害人体,是犯罪。尼克松访华目睹了针刺麻醉的神奇效果,加上记者的渲染,美国专家的考察,美国才接受了针灸。

有人认为,中药国际化的最大障碍是中药基础研究不足,机理不清,不科学。我们确实需要加强中药基础研究,但非首要问题。除了针刺使大肠产生脑啡肽止痛之外,针灸机理仍不清楚,西方也接受了,原因在于他们看到了疗效。

西医大夫开药以及病人吃西药时,他们懂得那些西药的成分和作用机理吗?都不懂。因此,即使弄清了中药的各种成分,西方也不会承认。除非将中药西化,那将完全抛弃了中医药的优势!
第三是法规限制。西方国家评审药物的法规是针对合成药制定的,仅适用于单一成分的药物,因而成分复杂的中药很难通过FDA评审。尽管美国已制定了《植物药产品行业指南》,放松了对植物药的管理,也不可能完全不受合成药物标准的影响,更何况,西方植物药走的是西药路子,而中药远非西方植物药,更不能将中药降低为植物药。因此,中药仍难以以植物药药品身份(处方药、非处方药)进入美国市场。迄今为止,尚没有任何国家的植物药被美国FDA批准为药品。因此,想通过削足适履让中医药通过FDA认可,此路不通。
今天,西方国家除澳大利亚之外,都不承认中医药的法律地位。由于澳大利亚华裔中医师林子强先生等人的努力,澳大利亚于2000年为中医药立法,正式承认中医药。由此也可看出,法规的限制不是不可改变的。
第四是贸易壁垒。这是中药进入西方的最大障碍。西方医药公司完全靠生产、销售西药赚钱,早已形成了自己的市场,他们绝不希望中医药去和他们竞争市场。因而千方百计抵制中药,甚至不惜进行诽谤诬陷。为了抵制中药,大医药集团可以操纵政府制订法律法规予以限制。
3、中医药首先要为13亿中国人的医疗保健服务
我们主张中医药走向世界,为世界人民的健康服务。但是,首先要让中医药为13亿中国人服务。
与西医药相比,中医药有诸多优势。其中一大优势是简便廉价

西方出现返朴归真、回归自然、采用天然药物的潮流,一个重要原因就是负担不起日益高涨的医疗费用。

中医药是有系统理论、浩瀚文献、丰富实践的医学,而且是世界上保存最为完整的传统医药学,应该用其先保证其发源地人民的健康,即首先在中国弘扬起来,然后再说走向世界。

今天,我国中医人员只有西医人员的五分之一,中医院数目只有西医院数的四分之一,中医院校在校生只有西医在校生的五分之一,我国高水平的中医大夫屈指可数,因此,同西医药相比,中医药呈萎缩状态。特别是我国现行的中医药法规均参照西医药标准制定,对中医药发展多有限制。

即使如此,依靠中医药来保证健康的人,特别是在广大农村,仍占多数。中国用世界1%的医疗费保证了世界22%人口的健康,不能说中医药起的作用不大。
事实说明,中医药在我国有着广大的市场,中医药有着西医药不能相比的优势,因此,我国应该大力发展中医药,首先是继承,继而发扬,使之成为保证我国人们身体健康的主力军。

结束语
综上所述,笔者有如下几点看法:
1.中药现代化的出发点是好的,但当时笔者将一些基本概念未弄清,因此,笔者作为执行主编的《中药现代化发展战略》一书也就没有讲清这些概念,以致影响了许多读者的思想和有关主管部门的决策。这是笔者应该检讨的。
2.中药现代化绝不是将中药西化为西药,把中药“提高”到西药水平。绝不是按照西药要求搞出几个“中药”进入国际医药主流市场就是现代化了。也绝不是研究植物化学成分就算现代化了。如果如此“化”下去,那不是中药现代化,而是中医药消灭化!中医药现代化是将现代科技、手段、设备、方法中能用的都用于中医药的完善与发展之中。
3.中医药绝不能与国际接轨。中西医药是完全不同的医疗体系,西方植物药也走的西药路子。国际上没有中药之轨可接。硬要接轨,那是与西药或西方植物药接轨,只能彻底抹杀中医药的特色,葬送中医药。
4.100余年来,西医药随着帝国主义的枪炮占领了世界,使得殖民地半殖民地国家总觉得西方国家的月亮比自己的圆,失去了民族自信心。在余云岫影响下,我国制订的新药审评方法、程序、所要求资料等,以及新制订的几个政策,都没有考虑到中医药的特色,基本上都是参照西药制订的,严重地阻碍了中医药的发展。自新药审评办法执行以来批准的新药中,大多数不是用的中医的功能主治,中医大夫难以应用。长此以往,中医大夫将无药可用,中国也将同日本一样“废医存药”。中药系列标准已到了不得不改革、不得不完善的时候了。
5.中医药走向世界是必然的,但真正走向世界不是今天,而是当我们真正强大起来之后。现在可以为外国培养一大批亲中医药派,并到国外创办示范中医院,显示疗效,以医带药。再有二十年安定团结,以及中医药在中国真正弘扬起来,届时走向世界,就顺理成章了。
6.新中国成立以来,卫生事业费都用在了西医西药方面。今后,恐怕应该更多地用于中医药事业。让中医药真正在中国与西医药平起平坐。今天,我国真正优秀的中医大夫已很少了,如不抓紧时间抢救,很可能断档。

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