天然产物
让生命绽放色彩

南京大学在共生菌天然产物研究方面取得新重要进展

生物可产生结构出乎人类想象的有机化合物(俗称“天然产物”),其中不乏像青蒿素、青霉素、紫杉醇等宝贵的药物分子。现代基因组学研究预示着许多微生物的生物合成基因在常规实验室培养条件下处于沉默状态,设法激活这些沉默基因将会迎来天然产物化学研究的新浪潮,但可对沉默基因激活的方法求之难得。针对这一难题,南京大学医药生物技术国家重点实验室谭仁祥教授课题组率先借助皮氏反应(Pictet–Spengler reaction)规律,在共生菌天然产物研究方面取得新重要进展,题为“Pictet–Spengler reaction based biosynthetic machinery in fungi”的重要成果最近在线发表在《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America,缩写PNAS)上(网址:http://www.pnas.org/content/early/2014/11/24/1417304111)。论文第一作者为严威、戈惠明、王刚和蒋南,通讯作者为谭仁祥教授。

在自然界处于“弱势”的微生物和植物需合成结构特殊的有机分子来调节其自身生长发育和对生态环境的巧妙适应,故天然产物往往具有显著的生物活性。据统计,全球上市的药物中半数以上基于天然产物及其特有结构单元。在某些植物中,异胡豆苷酶(strictosidine synthase)催化形成吗啡(morphine,镇痛药)、喜树碱(camptothecin,抗癌药)、利血平(reserpine,降血压药)等结构和功能都较多样的药物分子,但至今尚未发现任何基于皮氏反应的真菌分子!该研究组采用生物信息学分析方法发现了毛壳菌(Chaetomium globosum)具有编码功能类似于异胡豆苷酶的基因,但该真菌在多种实验条件下就是不产生基于皮氏反应的天然产物,这表明该编码基因在那些培养条件下表达极低或根本不表达。于是,该课题组筛选了多种化合物,发现1-甲基色氨酸可先上调该编码基因的表达5倍以上,然后再在诱导表达出的真菌皮氏反应酶(fungal Pictet–Spenglerase)的催化下与该真菌合成的芳香醛(flavipin)发生皮氏反应,产生的皮氏反应产物随即又在多种氧化酶的参与下形成了一系列骨架全新的生物碱。此后,该课题对这些新生物碱进行活性评价,发现其中两个生物碱的抗菌活性超过临床用药(替硝唑),为新型抗菌药的研发提供新的重要线索;另还发现一个新生物碱具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制作用,可用作开发抗老年痴呆症药物的起始分子。最后,为诠释这些全新重要分子的生物合成途径,该团队发展了“基因提示下的酶抑制方法”(gene-implied enzyme inhibition, GIEI),此策略再与同位素标记实验组合,成功绘制出这些生物碱的生物合成组装路线图,从而整个研究工作具有“让哑巴唱歌”之妙。此工作预计会对天然产物研究领域发挥示范和引领作用。

谭仁祥教授在植物活性成分研究方面也很有建树,有关成果于2009年获国家自然科学奖二等奖。他适时地将数年的国外留学所学和独到的植物化学研究经验理念成功地延伸至共生菌活性物质的研究,并取得了国际认可的成果,部分成果于2007年获英国皇家化学会“RSC Natural Product Reports Award”(迄今唯一亚洲获奖者)。近年来,谭仁祥教授在共生菌产生的重要天然产物研究方面取得了一系列研究成果,以谭教授为学术带头人的“天然药源分子及其作用特点”创新研究群体连续两次获得国家自然基金委的滚动支持,在《Nat. Commun.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《J. Am. Chem. Soc.》、《Nat. Prod. Rep.》等国际著名刊物上发表了高水平论文,在国内外产生了较大影响,为我国天然产物化学领域步入国际先进行列做出了重要贡献。(生命科学学院 科学技术处)

  图1. 激活真菌沉默基因、引发皮氏反应(Pictet–Spengler reaction).

  (A) 基于皮氏反应的典型植物成分. (B) 1-甲基色氨酸既能上调皮氏反应酶(Pictet–Spenglerase)的基因表达,又可在此酶催化下与真菌产生的醛(flavipin)反应形成骨架全新的生物碱;其中chaetogline B和F 具有显著抗菌活性,且后者还具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,为当今急需新抗菌药和抗老年痴呆药的创制提供崭新源头分子。

  消息来源:http://news.nju.edu.cn/show_article_1_37143

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