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南开大学团队首次化学全合成抗耐药菌天然产物“甘露霉素”

历时七年攻克新型抗生素研发关键难题  对抗“超级细菌”人类将有“新武器”

 

南开新闻网讯(记者 吴军辉)记者获悉,我校元素有机化学国家重点实验室陈弓教授团队历时七年,首次实现了被誉为抗生素研究领域“明星分子”——甘露霉素(Mannopeptimycins)的高效化学全合成。该工作攻克了一个困扰科学界十几年的糖肽合成难题,为开发有效应对“超级细菌”的新型抗生素药物铺平了“道路”。日前,介绍该成果的论文在线发表于国际顶级化学学术刊物《美国化学会会志》(JACS)上。

上世纪二十年代,青霉素的发现开启了人类的“抗生素时代”,统计数据显示,人类平均寿命因使用抗生素而延长了15-20年。然而,人类与细菌的斗争从未停止。近年来,由于传统抗生素的滥用,越来越多具有耐药性的“超级细菌”频频肆虐,研发有效应对此类细菌的新型抗生素成为当务之急。

在药物研发领域,对从自然界中分离出来的具有独特生物活性的天然产物的化学结构改进一直是新药开发的重要手段。甘露霉素(Mannopeptimycins)是一类从吸水链霉菌中提取出来的对多种耐药菌有着突出抗菌活性的环状糖肽天然产物。甘露霉素可以使阻碍细菌细胞壁的形成,进而使致病菌溶解死亡。

甘露霉素最早发现于上世纪50年代,但由于结构复杂,直至2002年才由美国惠氏(Wyeth)制药公司通过一系列核磁光谱手段推断出其具体结构。其六个组成氨基酸单元中包括首次发现其六个组成氨基酸单元中包括首次发现的一对L-,D-型的bhEnd单元以及一个带有O-连接甘露二糖的D-酪氨酸,其中D-bhEnd上还带有一个罕见的N-连接甘露糖。

凭借突出的抗耐药菌活性,甘露霉素成为各国科学家争相研究的“明星分子”。惠氏公司组织了庞大的研发队伍对其化学和生物合成,抗菌机理和药物开发展开了多方探索。全球众多课题组也纷纷聚焦于此。然而,十几年来,由于甘露霉素具有高度复杂的糖肽结构,其关键的化学全合成一直未能实现,受制于这个瓶颈问题相关药物的开发也难以大步前进。

2006年,受到甘露霉素新奇的化学结构和突出的药物开发前景的吸引,陈弓决定向甘露霉素的化学全合成发起“挑战”。由于分子结构中独有的甘露糖结构,陈弓为这个“明星分子”中文命名“甘露霉素”。

经过七年的不断探索,陈弓带领科研团队巧妙运用了金催化的俞氏糖苷化反应高效构建了带有N-甘露糖的N-Man-D-βhEnd片段,运用该课题组发展的钯催化C-H键活化方法高效制备了L-βMePhe单元,采用汇聚式的策略完成了环六肽骨架的组装,最后经过催化氢化整体脱保护实现了甘露霉素α和β的首次高效全合成。

“我们的工作也验证了当年惠氏公司通过核磁光谱推导的化学结构的正确性,为类似复杂糖肽天然产物的合成提供了重要的策略指导。”陈弓说,“更为重要的是,这项合成工作也为基于甘露霉素开发能够克服现有耐药性的新型抗生素药物打下了坚实基础。”

据了解,美国化学会(ACS)旗下全球顶尖化工行业新闻杂志《C&EN》14日对南开团队的这一成果进行了专门报道。无独有偶,2006年,正是该杂志的一则科普新闻引起了陈弓对甘露霉素的关注。

论文链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b01384

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