天然产物
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李昂——中国天然产物全合成的大牛们

中国天然产物全合成的大牛们——李昂

李昂,英文里Leo是狮子的意思。

1982年生人,2004年北大化学本科,2009年拿到TSRI的PhD,合成的是当年的明星分子平板霉素。2010年,仅仅做了九个月的博后,即回到上海有机所,获百人计划,青年拔尖人才,最近李昂老师被评为了国家杰青,同时也担任我们生命有机室的副主任,前途无量。

从简历中不难发现,李昂起步早,在本科就跟随中国合成领军人物杨震老师,同时又在世界顶级合成实验室(KCN)接受过博士训练,这种历练也注定让李昂老师有资格成为中国合成界的翘楚。同时在科技大跃进的时代,“年轻人才”也成为了领导们追捧的对象。又由于我们国家最喜欢树典型,于是乎,有了李昂老师今天的辉煌。所谓时势造英雄!

李昂老师长得非常的壮实!大概有一米九吧,非常喜欢足球,看起来就是一个大学研究生的样子。有好几次吃早饭的时候碰到过李昂老师,走路走的很急,有一次不小心被他听到了,然后被狠狠地瞟了一眼,那眼神我至今都忘不了!另外他的解说能力以及对化学的理解非常厉害,他上的现代有机合成让我获益良多。每次国外大牛来作报告时,总能提出一些“excellent question”,让国外同行频频点头。

至于网上说的PUSH狂人,我只想说如果你也是一个青椒,你的前程在你的学生手中,你难道不会给他们压力吗?在获得杰青之后相信组里的压力应该会小一些,吧···在夏令营的时候他说过一句话,我一直都记得:全合成需要有个人领你进去,让你熟悉了整个流程之后再让你单打独斗。李昂老师刚来有机所接管的是翟宏斌老师的学生,有一次翟老师来作报告,李昂就和他说,您的学生怎么这么好用!翟老师的回答也比较实在,因为他们都比较“笨”,老板说能成,他们就会疯狂地试各种条件,不会像一些学生耍些小聪明。李昂老师毕竟是在一个有四五十年积淀的大组里学习过,这种眼界不是我们常人所能比的,他可能见识过我们想都没有想到过的蹊跷的合成难题,所以“听他的话”是最好的选择。而我们年轻一代最喜欢就是一些太过“crazy”的想法,这样的情况下,PUSH也在情理之中。

他们实验室是我们三楼的DJ,没日没夜给我们播送音乐,连管安全的大叔都看不下去了,怎么能这么欢乐呢?于是在安全大字报中不点名提到,某些组的音响开的太大,会听不到火灾警报。他们实验室洋溢着满满的奋斗气息,8:00-1:00的节奏。在学生和老师一起的努力下,文章如泉涌。在详细评述文章前,我们先来了解一下学生的出路。听说李昂老师不太喜欢Baran,在上他课的时候也经常听到他黑Baran,所以组里面没有一个学生被推荐去Baran那边。因为李昂老师不像某些老板拨出经费来资助学生出国打工,所以很多大牛组根本就去不了。只能选取一些辈分更大,人气不是那么旺的组。也是他们组学生的无奈吧!

李昂老师回国的工作主要分为三个方面:6π电环化反应;串联多烯环化反应;仿生合成。关注的分子为吲哚萜类。值得一提的是,他与Baran起步所选的分子类别有些相似,不能说没有借鉴的因素在里面。

6π电环化反应

6π电环化和同家族的环加成反应相比,一直以来就处在比较尴尬的角落里,很少在合成上得到巧妙的应用。但李昂老师选取了含芳环的天然产物作为目标分子,以探究6π电环化反应。依靠着这样一个简明的方法学,李昂老师对于这一类分子的合成可以说是十拿九稳。

就我而言,李昂老师最为出彩的合成工作还是虎皮楠生物碱Daphenylline的合成。也正是该分子的合成奠定了李昂老师的合成地位。Daphenylline这个分子的结构极为漂亮,所以也有几个课题组对它的全合成进行了一些初步的研究。尤其是Dixon的工作,其中的Michael加成以及羰基α位对三键的进攻极为高效,使得李昂不得不大幅度借鉴。由于多取代芳环由6π电环化来构建,所以芳环区断键有以下几种模式。第一种要构建四取代烯烃,相较于其他三种更为困难。二三两种,由于乙烯基的构象难固定,相较于第四种断键也不是特别有优势。关于烷烃部分的构建,最为关键的就是羰基的引入。最后只剩七元环的关环,这就使得五元环上必须要预先引入官能团。这个合成最为关键的就是6π电环化关环,其中也有一些有趣的化学,感兴趣的可以阅读原文。

相比之下,以类似的策略合成其他的分子,只是扩底物的过程。从新颖性上而言,远没有Daphenylline那样亮眼的合成。不过其中的关键反应还是可圈可点的。李昂后期合成的一些分子就采用了敞口加热,一锅法来完成环化-芳构化。关于这一个方法学其实还有一些含糊的地方,芳构化是否是促使6π电环化的关键因素,这个我在文章中还是没有看到有这样的讯息。

这类方法学的应用面在多取代的芳环上,而且要求芳环在结构中心,便于汇聚性策略的实施。芳环类天然产物大多是来源于生物体降解—芳构化,但大多数天然产物结构还是以非降解的形式存在,所以这套方法学的适用面就较窄。

也许在事业起步阶段,文章积累才是王道,也是不得已的生存之道。但是随着李昂老师合成地位的建立,他应该也会探究一些其他的可能性吧,毕竟芳环类天然产物我们也都快看吐了。作为一个合成出生的学者,心里对于结构的新颖性还是非常热衷的。仅仅就6π电环化而言,如何才能跳出芳环结构,做一些其他的分子?相信这个问题,李昂老师也在苦苦思索吧,或者已有答案了也未可知。不过,Daphenylline合成中电环化的那步副反应给了我们一点启示!

 

串联多烯环化反应

相比6π电环化而言,多烯环化反应则是大家做烂了的反应,可以说已经成为多环骨架构建的一般性方法。而且李昂老师在合成中也仅仅是停留在应用的阶段,并未像Corey一样,对于这类反应从化学机理角度对trans,cis的结果进行探讨。

他基本将多烯环化整个体系都应用过了,碳正离子,过渡金属介导,还原自由基,氧化自由基条件。唯一遗漏的可能就是串联Heck反应了!从他的应用上来说也只是套用一下,并未对该类方法学做更进一步的研究。例如就以那篇OL为例,既然Bi(OTf)3能够很好地介导多烯环化,那为什么不在此基础上筛一些binol类型的配体呢?结果还是使用Carreira的方法学,使得整个反应不是那么高效!两个甲基均不需要氧化态,所以在这个目标产物的合成中使用Carreira的方法让人有点失望。

此外,如果要从李昂老师所有工作中选出最无新意的合成,那么非Mycoleptodiscin A莫属了。这个分子不管是从哪个角度而言都不应该做到24步!首先从生源上应该是多烯环化而来,吲哚环既可以在环化前就与多烯片段相连,或者后期直接引入这个吲哚环。当然李昂老师可能考虑到2号位的活性要优于4号位,但是对N原子进行保护,或者吲哚环上某个位置引入酯基调整电性应该都能对这个选择性有所助益。另外还可以利用Heck反应来关最后一个环。文章说氧化态极高的吲哚环构建可能会成为问题,但是如果试都不试的话,一上来就最稳的方法,只能说这样的合成不漂亮!

 

仿生合成

不知道是不是李昂老师首次提出Bio-inspired这个单词,不过就现在仿生合成而言还是很有远见的。当然对于天然产物全合成而言,仿生合成无疑找了一条捷径,至于是不是抄袭自然,这个仁者见仁智者见智。李昂老师在这方面最为出色的工作就在于Taiwaniadducts以及Hapalindole-Type天然产物的合成。其他的仿生合成都太过明显,在这里也就不赘述了。当然Taiwaniadducts的仿生路径一看就应该是D-A而后一个ene反应,但是由于这个反应有个故事,符合我们这个博客的调性,专注八卦。其实这类结构看起来就非常的眼熟,因为相信大多数的合成讲义中都会涉及到一个分子的合成,那就是Perovskone。虽然两个分子的结

构在某种程度上存在一定的相似性,而且Perovskone的合成在仿生合成中可以说是大名鼎鼎,但是要实现这一步反应,邓军师兄还是做了很多的尝试。当时李昂老师都说这个课题放弃了,但是邓军锲而不舍的尝试挽救了这个课题。然后这个师兄去了Andrew Myers那里,SIOC同一级的有去Baran那里的,也有去Macmillian那里的,不知道邓师兄心里是如何的滋味!

Hapalindole-Type天然产物的合成可以说和Baran的氧化偶联策略相比不相上下,甚至于我而言,李昂老师的策略更为ELEGANT!其实也有学者提出过生源合成假说,如下图所示,当然最近JACS上又出了一篇文章彻底阐释了该类分子的生源合成,与下图的假说完全不一致。不过不管那些假说,仅从分子合成的角度而言,化合物11中的环合是可以借鉴的。于是乎有了改进版的课题思路:在“苄位”氧化出碳正之后,被双键捕获。接下来就是扩底物,匹配天然产物,这里也就不再赘述。

 

 

李昂老师的合成还是有很多KCN的色彩在里面,但其中也不乏一些合成佳作。其6π电环化-芳构化堪称拿手好戏,但就像Baran一样,难免会让人产生审美疲劳。对映选择性的多烯环化,现在还是极大地依赖于Carreira的方法学,新意不大。而仿生合成中Hapalindole-Type天然产物达到了一个新的高度,从断键新颖性与高效性来说都让人佩服。但是仿生合成可遇不可求,这方面还是要看时运如何。

总而言之,李昂老师作为合成新星,在全合成方面做出了巨大的努力。当然也像我在序言中所说的那样,这样的全合成只能成为合成,大多数也只是化成石沉大海的文章罢了。缺少自己最为核心的方法学是其合成的短板所在。李昂老师也仅仅只将6π电环化作为一种策略在应用,尚未对该反应做出详细的研究,所以也就局限于芳环类天然产物。不过这些都是我们对于精英人群的妒忌罢了,李昂老师如今的成就还是让我辈望洋兴叹!

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评论 1

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  1. #1
    zhangfeng

    想大牛致敬!!!!!!!

    zhangfeng2年前 (2017-02-19)回复

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